[发明专利]一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物及其制备与应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物及其制备与应用。采用Fe与多酚结构药物米托蒽醌和绿原酸形成金属多酚纳米粒的结构和制备方法。其中，多药物包括其他具有多酚结构的药物。本发明提供的可调控铁凋亡和免疫治疗纳米复合物在乙醇介质中，通过搅拌可以形成金属多酚结构，不仅可以实现多种药物的共同递送，也能使免疫治疗与铁死亡联合实现肿瘤的高效治疗。此外，若金属离子可以进行MR成像，该纳米粒还可实现诊疗一体的效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物及其制备与应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

结直肠癌(CRC)是一种异质性且容易致死的疾病，多达25％的CRC患者会发生结直肠癌的肝转移。尽管肝切除术目前是唯一可以产生长期疗效的方法，但由于转移灶的大小，位置和程度，在诊断时，80％以上的患者都不适合采用肝切除术。因此迫切需要开发有效的治疗方法来抵抗结直肠癌的肝转移。

铁死亡是一种依赖铁和活性氧(ROS)的调节性细胞死亡形式，作为新兴的癌症治疗靶点在生物纳米技术应用中已引起了极大的关注。脂质过氧化作用在调节肿瘤细胞铁死亡中至关重要。CRC患者肿瘤组织的生物信息学分析以及通过免疫组织化学染色进行的蛋白质分析显示，谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)作为一种抑制铁死亡的重要调节剂，在肿瘤组织中其表达显著上调。细胞毒性T淋巴细胞释放的干扰素γ(IFN-γ)具有抗肿瘤作用，而最新的证据表明，IFN-γ可以通过抑制x_c^-系统到GPX4的途径促进脂质过氧化，进而增强铁死亡。因此，可以通过抑制x_c^-系统到GPX4途径来增强CRC肿瘤细胞的铁死亡。

CRC因具有免疫抑制肿瘤微环境(TME)被称为典型的免疫“冷”肿瘤，其特征为免疫抑制因子(例如M2肿瘤相关巨噬细胞(M2-TAM))的富集以及毒性T细胞的缺乏。

特定的化疗药物如米托蒽醌(MIT)可以触发肿瘤的免疫原性死亡，并诱导树突细胞成熟，促进T细胞活化，一定程度上将肿瘤的免疫环境由“冷”转“热”；更重要的是由此带来的IFN-γ的释放效率增加，可以通过抑制x_c^-系统到GPX4途径来增强CRC肿瘤细胞的铁死亡。但是仅靠肿瘤免疫原性死亡途径不足以逆转肿瘤免疫微环境。

但发明人发现：目前临床上尚无安全、高效的可递送纳米复合物。

发明内容

本发明提供了一种可调控铁凋亡和免疫治疗纯药物纳米复合物(LNT)的制备及应用，以通过激发抗肿瘤免疫力来诱导更高效的铁死亡。通过将两种可增强免疫的多酚药物(CA和MIT)与可进行磁共振成像的Fe³⁺离子进行自组装，构建了无需添加任何额外辅料的可递送纳米复合物。

为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一个方面，提供了一种可调控铁凋亡和免疫治疗的纳米复合物，所述纳米复合物包括：Fe离子、多酚结构药物；

其中，所述多酚结构药物包括：米托蒽醌、绿原酸。

该纳米复合物被肿瘤细胞摄取后，Fe³⁺通过芬顿反应被还原为Fe²⁺，并诱导肿瘤细胞铁死亡。同时，MIT和CA诱导抗肿瘤免疫热环境，促进细胞毒性T淋巴细胞的产生释放大量的IFN-γ，从而阻断了x_c^-系统至GPX4的系统通路。构建结直肠癌及其肝转移模型，在体内和体外探索了该纳米复合物增强肿瘤细胞铁凋亡作用进而激活肿瘤部位免疫细胞的肿瘤杀伤能力。