[发明专利]一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种难溶性药物口服缓释组合物，特别适用于低剂量难溶性药物，所述口服缓释组合物包含缓控释颗粒和凝胶骨架两部分，其中缓控释颗粒部分包含难溶性药物、肠溶材料、液体强吸附载体，凝胶骨架部分包含亲水性凝胶骨架材料；所述缓控释颗粒是通过将难溶性药物与肠溶材料制备成混悬液后喷洒到液体强吸附载体上获得。本发明所述缓释颗粒部分被凝胶骨架包裹形成多重缓控释体系技术，延长释放时间，制备工艺简单、效率高，药物混合均匀，含量损失少。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种口服缓释组合物，特别是一种低剂量难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法。

背景技术

在制药领域，目前已经有不少药品被开发为持续缓释、多级释放的控释制剂以便达到稳定血药浓度、减少用药次数，达到增加患者服药的依从性，提高用药安全、疗效及降低副反应等目的。高活性药物在临床中使用剂量低，表现出良好的治疗效果，但有时也因血药浓度高低水平以及波动带来毒副作用。故低剂量的高活性药物很大比例存在开发成缓释、控释制剂的需要。目前最成熟的口服缓控释技术包括骨架缓释、膜控缓释、渗透泵控释等，而这些技术仍很难满足一些难溶性药物的缓释制剂开发，其问题主要表现为工艺制备复杂，成本高，还包括释放速度和程度控制不佳、释放不充分等方面。

在《Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery》(HongWen)中提到食物由口到盲肠大概3～7h，其中胃部pH值在1～5左右，十二指肠pH值在5-7，而在结肠阶段转运将持续10～24h，而结肠的平均pH值为6.8左右。结肠pH值相对较高，而且停留时间长，给药物吸收提供了一个重要的窗口。

缓慢释放和定位释放技术结合可以做到药物的持续释放。CN107405311中公布一种基质型缓释片剂I与包衣定位释放片剂II组合形成的难溶性药物缓释制剂，该组合需要单独制备两种片剂，并通过灌装胶囊实现合并，制剂产业化上存在较高复杂度。CN103442698提供了一种控释胃滞留系统，通过不同组合搭配实现在胃部较大程度的滞留形成缓释效果，为难溶性药物的缓释开发提供更多方案。

常见结肠定位技术包括肠溶材料包衣、肠溶材料骨架，其中采用溶剂蒸发法和热熔挤出将肠溶材料与药物制备成微球或颗粒是常用的肠溶材料骨架制备手段。

Fahima M.Hashem等在《In Vitro and In Vivo Evaluation of Combined Timeand pH-Dependent Oral Colonic Targeted Prednisolone Microspheres》报道使用100、乙基纤维素和药物配制成甲醇溶液后分散在石蜡中，利用乳化剂80形成细小的微球，再洗脱、干燥，获得强的松龙微球制剂，可定位结肠给药强的松龙。

Kiran Prakash Sawant等在《Extended release delivery system ofmetoprolol succinate using hot-melt extrusion:effect of release modifier onmethacrylic acid copolymer》中公开使用S100和L100与一定量脱模改性剂Polyox^TM WSR 303和L100-55结合，采用热熔挤出(HME)技术制造琥珀酸美托洛尔的缓释剂型。

采用肠溶材料与原料药，或进一步加入其它调整释放的材料制备成缓释或者定位释放是一种较好的处方工艺，但采用溶剂蒸发法制备骨架微球工艺繁琐，制备条件苛刻，质量可控性差；采用热熔挤出制粒的方式需要有热熔挤出的专用设备，且该工艺生产效率较低，不利于大规模的产业化。