[发明专利]树豆内酯A在制备治疗后天肥胖及其伴随症制剂中的应用

说明书

本发明公开了树豆内酯A在制备治疗后天肥胖及其伴随症制剂中的应用。发明人在研究意外发现口服树豆内酯A能够有效抑制非先天因素(高脂饮食或卵巢摘除)引起的肥胖小鼠模型中的肥胖动物的体重增量、总体脂率、皮下脂肪率及内脏脂肪率的上升，保护受损肝功能；有效减少腹膜后和腹股沟白色脂肪组织的重量增加量、细胞平均直径和面积，明显改善肝组织脂肪沉积，改善肝功能。显示了作为治疗或改善高脂高热量饮食引起的肥胖和肥胖相关脂肪肝的制剂，或者作为治疗或改善女性绝经后肥胖的制剂，均有极其广阔的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及化合物的新应用，特别涉及树豆内酯A在制备治疗或改善非先天因素引起的肥胖和肥胖相关脂肪肝制剂中的应用。

背景技术

由于科技的发展使高强度的劳动被机器所取代，人们的劳动量和日常活动量大幅度减少，能量消耗也随之大为减少。而且随着生活水平的提高，高糖高脂的高热量饮食和过量食物摄入也日渐普遍化，造成能量摄入过多，超重和肥胖也变得越来越多，并且越来越年轻化。在中国，有46％的成年人和15％的儿童属于超重或肥胖，肥胖总人数居世界首位[王友发，孙明晓，杨月欣.中国肥胖与预防控制蓝皮书.北京大学医学出版社2019出版]。肥胖衍生出一系列严重的健康问题如糖尿病、脂肪肝、高血压、心脏病等，有时能危及生命。据一项针对 36051个美国人的研究显示：从25岁到年过半百这一时间段，有26.9％的人新晋肥胖梯队，体重平均增加28.2kg；与体重保持正常相比，在25岁到中年时期(平均47岁)从非肥胖变为肥胖的人群，总死亡风险增加22％，心脏疾病相关死亡风险增加49％；而在始终肥胖的人群中，25岁后的总死亡风险增加61％，心脏疾病死亡风险增加115％。其中，中青年时期的影响幅度更大，死亡风险增加72％，心脏疾病死亡风险更是大幅增加143％；在中晚年时期，总死亡和心脏疾病死亡风险也分别增加20％和44％[Chen C,et al.Weight changeacross adulthood in relation to all cause and cause specific mortality:prospective cohort study.BMJ 2019； 367:15584.]。体重控制同样有利于增强身体对感染性疾病的抵御能力。肥胖以及肥胖衍生出的糖尿病等代谢性疾病是造成感染者重症、危重症和死亡的首要原因；肥胖也是加重流行性感冒患者病死率和流行趋势的一个重要因素[Kassir R.Risk of COVID-19for patients with obesity.Obesity Review 2020Apr13.Doi:10.1111/obr.13034；Dietz W,Santos-Burgoa C.Obesity and its implicationsfor COVID-19mortality.Obesity(Silver Spring)2020Apr 1.Doi: 10.1002/oby.22818；Puig-Domingo M,Marazuela M,Giustina A.COVID-19and endocrine diseases.Astatement from the European Society of Endocrinology.Endocrine 2020Apr11.doi: 10.1007/s12020-020-02294-5；Luzi L,et al.Influenza and obesity:its oddrelationship and the lessons for COVID19 pandemic.Acta Diabetologica 2020；57(6):759-764]。因此体重控制不仅有利于减少肥胖症、脂肪肝以及继发的心脑血管疾病、代谢性重大疾病的风险，也能增强身体对重大感染性疾病的抵御能力，减少危重病例发生率和病死率。绝经后肥胖是更年期妇女的常见症状。女性肥胖症(包括绝经后肥胖)不仅影响形体美观，还因为与乳腺癌、2型糖尿病、高血压等心血管疾病的发生有着密切联系而危害健康[Iyengar NM,et al.Association of body fat and risk of breast cancer inpostmenopausal women with normal body mass index:a secondary analysis of arandomized clinical trial and observational study.JAMA Oncol 2018Dec 6. doi:10.1001/jamaoncol.2018.5327；Slopien R,et al.Menopause and diabetes:EMASclinical guide. Maturitas 2018；117:6-10；Lima R,et al.Hypertension inpostmenopausal women.Current Hypertension Reports,2012,14:254-260.]。女性绝经后肥胖的致病机理是：由于雌激素分缺乏，机体的能量代谢能力减弱，导致脂肪生成过多、脂肪细胞肥大。补充雌激素可改善绝经后肥胖，但存在诱发雌激素依赖性肿瘤的危险。研究开发非雌激素类型的而且不作用于雌激素受体信号通路的药物，可以改善绝经后内脏肥胖、避免发生雌激素依赖性肿瘤。