[发明专利]一类mTOR/HDAC双重抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一类mTOR/HDAC双重抑制剂及其应用，该双重抑制剂具有mTOR和HDAC的双重抑制作用，具有比mTOR抑制剂更优的疗效，可用于制备抗肿瘤、抗特发性肺纤维化药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类mTOR/HDAC双重抑制剂及其应用，还涉及mTOR/HDAC双重抑制剂组合物及其应用。

背景技术

由PIK3CA突变以及抑癌基因PTEN异常所致的PI3K/Akt/mTOR(PAM)信号通路过度活化是最为常见的致癌因素之一。mTOR是该通路的关键信号分子，存在于蛋白复合物mTORC1和mTORC2中，许多恶性肿瘤中可见mTOR的异常活化。第一代mTOR抑制剂Temsirolimus、Everolimus的上市充分证实了mTOR作为恶性肿瘤治疗靶点的应用价值。然而，上述两种药物仅能抑制mTORC1，故其抗瘤谱较窄；此外，可激活S6K/IRS1/PI3K负反馈通路，从而导致自身抗肿瘤效果的削弱。第二代mTOR抑制剂为ATP竞争性抑制剂，可规避第一代药物的不足，现已有多个化合物进入临床研究。研究发现，肿瘤细胞可通过mTOR蛋白FRB区域及ATP结合口袋的突变，分别介导其对第一代、第二代药物的耐药性。与此同时，包括mTOR抑制剂在内的PAM通路抑制剂可激活相关信号旁路，继而导致耐药性的发生。因此，现获批上市或临床在研的mTOR抑制剂均存在疗效方面的不足。

HDAC可通过表观遗传或催化非组蛋白底物的去乙酰化，诱导肿瘤的发生与发展，亦是恶性肿瘤的有效治疗靶点。大量研究证实，HDAC抑制剂、mTOR抑制剂联用可获得协同效应，并削弱后者所致的交叉激活耐药，这为mTOR/HDAC双重抑制剂的研发提供了理论依据。鉴于药物联用疗法的药物间存在相互作用、毒副作用累加、药代动力学复杂、患者依从性差等问题，mTOR/HDAC双重抑制剂不仅有望获得比mTOR抑制剂更优的疗效、削弱其耐药性，亦能规避mTOR抑制剂、HDAC抑制剂联用疗法的药物间相互作用、毒副作用累加、药代动力学复杂、患者依从性差等问题，故研发价值显著。然而，迄今尚无mTOR/HDAC双重抑制剂上市或处于临床研究状态。

HDAC具有多种亚型，其中，HDAC6亚型具有特殊的结构和功能，其过表达可导致Ras、EGFR等信号通路异常，促进致癌性转化以及肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成，并增强肿瘤细胞的侵袭性与转移性。新近研究表明，选择性抑制HDAC6可下调程序性死亡配体(Programmed death-ligand 1，PD-L1)的表达，从而发挥免疫治疗作用。当前，未见化合物在具有mTOR/HDAC双重抑制作用的同时，亦呈现抑制HDAC6亚型的选择性：此类化合物不仅可获得抑制mTOR、HDAC6的协同效应，而且能降低抑制所有或多种HDAC亚型抑制所致的毒副作用，故有望为恶性肿瘤治疗提供新疗法。

除用于抗肿瘤外，抑制mTOR或HDAC亦可发挥抗特发性肺纤维化(Idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)作用。IPF是一种慢性、进行性的肺间质疾病，好发于中老年人群，诊断后的平均生存期仅2-3年，死亡率高于大多数肿瘤。伴随着我国人口的老龄化，IPF患者数量逐年增加。现有的抗IPF药物仅能延缓疾病进程，但无法终止或逆转纤维化进程，故亟需发展具有新作用机制的抗IPF药物。由于IPF的发病进程较复杂，且涉及多通路，mTOR/HDAC双重抑制剂有望产生更优的治疗效果，且具有全新的抗IPF作用机制，可对IPF进展过程中的上皮细胞损伤、成纤维细胞增殖、促纤维化基质蛋白表达、上皮间质转化实施“多靶点、多进程”的干预。

发明内容

针对现有mTOR抑制剂在抗肿瘤疗效方面的不足，以及联合用药所存在的问题，本发明提供了一类mTOR/HDAC双重抑制剂，其分子结构中兼具抑制mTOR和HDAC所需的结构单元，且多次活性测试证实，本发明中的化合物具有mTOR、HDAC双重抑制活性，以及显著的抗肿瘤活性。由于具有单分子多靶点效应，本发明中的化合物可规避mTOR抑制剂、HDAC抑制剂联用疗法的药物间相互作用、毒副作用累加、药代动力学复杂、患者依从性差等问题。