[发明专利]一种特布他林的制备方法

说明书

本发明属于制药领域，具体涉及一种特布他林的制备方法。其技术要点如下：一种制备特布他林的方法，S1.向反应釜中加入化合物I和二氯甲烷，搅拌溶解后加入酸酐；S2.反应完毕后向体系中加入稀碱水充分搅拌洗涤，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到黄色油状物，即为化合物II；S3.向反应釜中加入化合物II和乙酸乙酯、叔丁胺、氢氧化钠和氧化保护剂；S4.步骤S3反应完毕后向体系中加入纯化水洗涤步骤S3的反应液，收集乙酸乙酯相，减压蒸馏乙酸乙酯相，得到特布他林。本发明提供的技术方案降低了反应后处理难度，使得中间体化合物容易从反应体系中分离出来，同时避免了环氧键水解等副反应的发生，增加了终产品特布他林的稳定性和收率。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种特布他林的制备方法。

背景技术

特布他林是由阿斯利康公司研发的短效β2-受体激动剂型COPD治疗药物，为轻、中度COPD患者的临床推荐用药。较其他已上市的短效β2-受体激动剂硫酸特布他林吸入剂具有更低的剂量依赖性副作用。特布他林最早以3,5-二苄氧基苯乙酮为起始原料，经溴代、缩合反应制得2-(N-苄基叔丁胺基)-1-(3,5-二苄氧基苯基)乙酮硫酸盐。经氢化还原脱苄，制得特布他林，加水溶解，碱调pH值至5.5，蒸干水分，大量甲醇结晶纯化。酸碱调节pH控制硫酸根含量造成大量盐的引入，甲醇回流提纯溶解度很低，造成甲醇的大量使用。同时水蒸馏困难，容易造成产品的氧化降解。后有人采用向特布他林醋酸溶液中加入醋酸钠，利用硫酸钠溶解度的差异控制硫酸根含量，该工艺可操作性差，硫酸根含量很难满足要求，且收率很低。近几年，制备得到的2-(N-苄基叔丁胺基)-1-(3,5-二苄氧基苯基)乙醇，进一步氢化脱苄，制备硫酸特布他林，先氢化脱苄，然后加压蒸干，加入蒸馏水，用硫酸调pH再蒸干，加甲醇溶解析晶。现有技术中最为先进是一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法，其以盐酸班布特罗为起始原料经碱性水解、成盐制备硫酸特布他林。缺点在于原料市售价格很高；碱性条件下水解多酚极易氧化；精制过程溶剂用量大，纯化效果差，杂质含量过大。同时，产生的特布他林成品在反应体系中保护其不被氧化为其制备的难点。在已报道的工艺中，由于硫酸特布他林良好的水溶性，且自身容易氧化，后处理较为繁琐，目前通用的蒸干溶剂后，用甲醇回流，降温析晶，高温条件极容易引起特布他林的氧化，导致特布他林的纯度较低。抗氧化问题得不到很好地解决，特布他林终产品的质量就不会有显著地提高。

有鉴于上述现有的特布他林的制备方法中存在的缺陷，本发明人基于从事此类产品设计制造多年丰富的实务经验及专业知识，并配合学理的运用，积极加以研究创新，以期创设一种特布他林的制备方法，通过使用丙酸酐、丁酸酐或戊酸酐等试剂，形成丙酰、丁酰或戊酰化物的中间体化合物II，显著降低了其分子的极性，进一步提高了有机相—碱水萃取体系的选择性，可将中间体化合物II反应体系中更好地分离出来，大大降低了反应后处理的难度，显著增加了特布他林的稳定性和收率。经过不断的研究、设计，并经反复试作样品及改进后，终于创设出具实用价值的本发明。

发明内容

本发明的技术目的是提供一种特布他林的制备方法，本发明所提供的的方法后处理操作简单，所获得的的产品纯度大于99％，具有产业价值。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

本发明提供的一种制备特布他林的方法，反应化学方程式如下：

其中n≥1；其具体操作步骤如下：

S1.向反应釜中加入化合物I和二氯甲烷，搅拌溶解后加入酸酐；

S2.反应完毕后向体系中加入稀碱水充分搅拌洗涤，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到黄色油状物，即为化合物II；

S3.向反应釜中加入化合物II和乙酸乙酯、叔丁胺、氢氧化钠和氧化保护剂反应得反应液；

S4.步骤S3反应完毕后向体系中加入纯化水洗涤步骤S3的反应液，收集乙酸乙酯相，减压蒸馏乙酸乙酯相，得到所述特布他林。