[发明专利]一种荧光探针及其制备方法

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种荧光探针及其制备方法。本发明公开了一种荧光探针，包括：式(I)所示的化合物和转铁蛋白；式(I)所示的化合物与转铁蛋白通过氨基和羧基的缩合反应进行结合。本发明提供的荧光探针优选以转铁蛋白作为转运配体，式(I)所示的化合物作为成像剂，将转铁蛋白与式(I)所示的化合物进行自组装，得到以全铁的转运蛋白作为载体偶联小分子的荧光探针，该荧光探针可以通过配体‑受体的介导与血脑屏障和脑胶质瘤上过度表达的受体TFR结合，实现成像剂有效地靶向输送，从而到达脑胶质瘤组织进行荧光成像，可以对脑胶质瘤患者进行早期的精确诊断以及术后的跟踪。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种荧光探针及其制备方法。

背景技术

胶质瘤是源自神经上皮的肿瘤，占颅脑肿瘤的40％～50％，是最常见的颅内恶性肿瘤，每年发病率为3～8人/10万人口，年新增发病例超14000例。年龄段10-20岁与40-50岁为发病高峰期，其治疗手段以手术治疗为主，放射治疗及化学治疗为辅，治疗效果有限。因此，为了胶质瘤患者能够得到准确、及时的治疗，需要较好的提前诊断手段以及术后跟踪方法。但由于胶质瘤主要发生在脑部的神经外胚层，位置比较特殊，大部分现有的荧光探针由于无法直接穿过血脑屏障(BBB)进入大脑，诊断的准确性受到影响。

发明内容

本发明提供了一种荧光探针及其制备方法，解决了现有的荧光探针由于无法直接穿过血脑屏障进入大脑，诊断的准确性受到影响的问题。

其具体技术方案如下：

本发明提供了一种荧光探针，包括：式(I)所示的化合物和转铁蛋白；

所述式(I)所示的化合物与所述转铁蛋白通过肽键连接；

其中，R₂选自脂肪羧酸或芳香羧酸，优选为C3～C8的直链羧酸或苯环个数为1～3的芳香羧酸，R₃为卤代C2～10的直链烷基，优选为卤代C4～C8的直链烷基。

需要说明的是，人转铁蛋白(TF)是一个由679个氨基酸残基组成的单链糖蛋白，含有19个二硫键，分子量为79KD。而且，转铁蛋白受体虽然在各类细胞中均有表达，但在肿瘤细胞和病理条件下BBB中的表达更为丰富，TFR能够介导TF通过胞吞来实现转铁蛋白从外周血液到脑组织的单向转运，从而跨过BBB。全铁的转铁蛋白(HOLO-TF)是Tf家族最重要的成员之一，含有两个铁原子，与在胶质瘤组织中过高表达的转铁蛋白受体TFR的亲和力高于无铁的TF(APO-TF)和单铁TF，因此，HOLO-TF可以作为肿瘤靶向成像和治疗的特异性配体使用。本发明提供的荧光探针优选以转铁蛋白作为转运配体，式(I)所示的化合物(有机小分子PROP)作为成像剂，将TF与PROP进行自组装，得到以全铁的转运蛋白作为载体偶联小分子的荧光探针(TPP)，该荧光探针可以通过配体-受体的介导穿过血脑屏障，能够主动靶向定位到脑部胶质瘤区域，与胶质瘤区域上的转铁蛋白受体特异性的结合，在近红外光的照射下，胶质瘤区域发出红色的荧光，从而实现对脑部胶质瘤的精准定位。本发明中，所述近红外光的波长优选为650-750nm。

全铁的转铁蛋白(HOLO-TF)是Tf家族最重要的成员之一，含有两个铁原子，与在胶质瘤组织中过高表达的转铁蛋白受体TFR的亲和力高于无铁的TF(APO-TF)和单铁TF，因此，优选以HOLO-TF可以作为肿瘤靶向成像和治疗的特异性配体使用。

本发明中，所述式(I)所示的化合物的制备方法包括以下步骤：

将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物进行反应，得到式(I)所示的化合物；