[发明专利]一种4，7-二氯喹啉的制备方法

说明书

本发明公开了一种4，7‑二氯喹啉的制备方法，以3‑氯苯胺与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯为原料，经过缩合、成环、水解的步骤、脱羧的步骤以及氯代的步骤得到4，7‑二氯喹啉；缩合、成环、水解的步骤为：将3‑氯苯胺与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、石蜡油投入反应釜，升温至230‑260℃反应，反应完后降温至90‑100℃，加入甲苯、片碱、去离子水，保持90‑100℃反应至反应完全，分层，有机层回收，水层投入下一步反应；脱羧的步骤为：水层加入高压釜，在6.0～6.5kg压力、150‑170℃下进行脱羧反应，反应完后加硫酸调至pH4～5，有固体析出，离心，洗涤，得固体4‑羟基‑7‑氯喹啉。反应条件温和，收率高、质量好。

技术领域

本发明涉及一种4，7-二氯喹啉的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

氯喹是一种抗疟药物，也是新型冠状肺炎的有效治疗药物，4，7-二氯喹啉是合成其的重要中间体。4，7-二氯喹啉作为氯喹和羟氯喹的母核在当下市场供不应求。而生产4，7-二氯喹啉的旧工艺生产成本高，条件苛刻，生产周期长，不能满足市场的需求。尽快找到适合当下的生产工艺意义重大。

专利文献CN201310680605和CN1847226A分别以7-氯4-羟基喹啉3-羧酸乙脂和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯为起始原料进行合成，原料昂贵不易得，不利于产业化生产。

CN104447534A以及《抗疟中间体4，7-二氯喹啉的工艺研究》(中南药学2006年2月第4卷第一期)，公开了4，7-二氯喹啉的制备方法，以间氯苯胺和乙氧基次甲基丙二酸二乙酯为原料，经过缩合成环，再脱羧、氯代得到4，7-二氯喹啉。

具体的反应步骤为：(1)在干燥的容器中，将乙氧基次甲基丙二酸二乙酯加热至110-130℃，加入间氯苯胺反应1-3h，升温至255-260℃，再向反应液中加入氢氧化钠，接着反应1-2h后，再将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液，用盐酸调节pH2-3，析出固体，抽滤，滤饼烘干得到白色固体产物7-氯-4羟基喹啉-3-羧酸乙酯；

(2)在干燥的容器中，先将步骤(1)制得的7-氯-4羟基喹啉-3-羧酸乙酯加入到液状石蜡中，加热至255-260℃，反应30-40min，降温至90-100℃，再加入三氯氧磷回流反应1-2h，将反应液冷却至室温，用盐酸洗涤，抽滤，干燥得到浅黄色固体状产物4,7-二氯喹啉。反应式为：

该反应在成环和脱羧时都需要加热到255-260℃，反应温度高，不利于工厂化生产。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供另一种4，7-二氯喹啉的制备方法，降低脱羧时的反应温度，简化处理流程，收率高，产品质量好。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：一种4，7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于，以3-氯苯胺与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯为原料，依次经过缩合、成环、水解的步骤，脱羧的步骤以及氯代的步骤得到4，7-二氯喹啉；

其中缩合、成环、水解的步骤为：将3-氯苯胺与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、石蜡油投入反应釜，升温至230-260℃反应，反应完后降温至90-100℃，加入甲苯、片碱、去离子水，保持90-100℃反应至反应完全，分层，有机层回收，水层投入下一步反应；

脱羧的步骤为：水层加入高压釜，在6.0～6.5kg压力、150-170℃下进行脱羧反应，反应完后加硫酸调至pH4～5，有固体析出，离心，洗涤，得固体4-羟基-7-氯喹啉。

缩合、成环、水解的步骤中，升温至230-260℃反应时间为3-5h，加入片碱水解反应时间为2-3h，水解完后，仅需要分层得到水层和有机层，不需要做其它的处理，然后将水层直接加入高压釜进行脱羧的步骤，采用高压反应，反应时间为5-6h，温度降低，能耗降低，反应条件温和，提高可操作性。从缩合到脱羧步骤的总收率能达到96％。