[发明专利]一种异烟肼的制备方法

说明书

本发明公开了一种异烟肼的制备方法，该制备方法以异烟酸、氯化亚砜以及醇为原料，采用一步法合成异烟酸酯盐酸盐，再由异烟酸酯盐酸盐直接与水合肼进行缩合反应，制得异烟肼成品，或者将异烟酸酯盐酸盐进行碱游离后，再与水合肼进行缩合反应，制得异烟肼成品；该制备方法具有反应条件温和，操作简单，成品纯度高，制备速度快，能耗低等优点，适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明公开涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种异烟肼的制备方法。

背景技术

异烟肼(化学名为：4-吡啶甲酰肼，简称INH)，对结核杆菌有良好的抗菌作用，疗效较好，用量较小，毒性较低，易为病人所接受，异烟肼的结构式如下：

目前，关于异烟肼合成主要有以下几种方法：一种为异烟酸与水合肼直接缩合制得(李正化.药物化学[M].北京:人民卫生出版社，1993:370.)，该方法的缺点在于：反应温度较高，能耗较高，且异烟酸有残留；一种为以4-氰基吡啶为原料，水解为异烟酰胺，再与水合肼缩合制得(Sycheva TP,Pavlova TN,Shehukina MN.Synthesis of isoniazid from4-cyanopyridine[J].Pharma Chem J,1972:6:696—698.)，该方法缺点在于：4-氰基吡啶的水解不容易控制，易产生副产物异烟酸；另一种为以异烟酸为原料与氯化亚砜和催化剂三乙胺反应得到异烟酸乙酯，然后通过异烟酸乙酯与水合肼反应得到异烟肼。该方法的缺点是：反应过程中间体异烟酸乙酯未经分离纯化，采用一锅法进行，反应过程中杂质清除和纯化过程没有进行良好的控制，尤其是反应过程中生成的三乙胺盐酸盐会夹带至成品中。上述一锅法由于缺少中间产品质量的控制环节越来越不被医药监管部门接受。

因此，如何研发一种新的制备异烟肼的方法，以解决上述问题，成为人们亟待解决的问题。

发明内容

鉴于此，本发明提供了一种异烟肼的制备方法，以解决以往的制备方法存在能耗高、纯度低的问题。

本发明提供的技术方案，具体为，一种异烟肼的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)以异烟酸、氯化亚砜以及醇为原料，反应获得异烟酸酯盐酸盐；

2)将所述异烟酸酯盐酸盐在乙醇溶液中与水合肼进行缩合反应，制得异烟肼成品；

或，将所述异烟酸酯盐酸盐经过碱游离为异烟酸酯后，经萃取、浓缩后，与水合肼在乙醇溶液中缩合，制得异烟肼成品。

优选，步骤1)中所述醇为甲醇、乙醇或正丙醇。

进一步优选，步骤1)中异烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.5～5)。

进一步优选，步骤1)中异烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.5～3)。

进一步优选，步骤1)中异烟酸、氯化亚砜以及醇的反应温度为醇的回流温度。

进一步优选，步骤2)中所述碱游离使用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种。

进一步优选，步骤2)中异烟酸酯与水合肼的摩尔比为1：(1～5)。

进一步优选，步骤2)中异烟酸酯与水合肼在乙醇溶液缩合反应的温度为40～80℃。