[发明专利]一种以姜黄素为配体的铱配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明适用于化学合成及生物技术领域，提供了一种以姜黄素为配体的铱配合物及其制备方法和应用，该铱配合物的结构通式为：其中，C^N配体为2‑苯基吡啶、2‑苯基喹啉、苯基异喹啉、苯并[h]喹啉、2‑(对甲苯基)吡啶和2‑(2,4‑二氟苯基)吡啶中的一种。本发明提供的铱配合物，是通过采用具有二酮结构的天然产物姜黄素与铱(III)配位生成的一种[Ir(C^N)₂(O^O)]类型配合物，其制备方法简单，发光性能良好，具有抑制和指示β淀粉样蛋白纤维化的能力。

技术领域

本发明属于化学合成及生物技术领域，尤其涉及一种以姜黄素为配体的铱配合物及其制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种起病隐匿的神经系统失调性疾病。临床上以记忆丧失、失语、失用、失认、视空间能力损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆为特征。据估计，65岁以上的老人中大约有1％的人罹患老年痴呆症。随着社会生产力的发展和人类寿命的增长，AD病症呈现大幅增长。AD是花费最大的疾病之一，它不仅需要持续不断的药物治疗，而且需要长期的陪护。中国现在已逐渐进入老龄化社会，而且这种疾病所引起的医疗花费和耗费的社会资源巨大，给经济发展会带来沉重的负担。因此，开发新的早期诊断和治疗方法具有重大的社会需求。在过去二十多年来，研究者们花费大量的精力去探究和理解该病的致病机理，并致力于开发新型药物来诊断和治疗此病。科学家普遍认为β淀粉样蛋白(β-Amyloid,Aβ)级联假说是AD发展的主要模型。Aβ肽在大脑中的聚集会引发一个病理级联反应，并最终导致淀粉样斑块和神经元纤维的形成。因此，开发AD药物的一个主要目标是降低大脑中Aβ肽的水平，或抑制由Aβ肽单体聚集而形成的具有神经毒性的纤维和斑块。因此，非常有必要开发既能抑制Aβ肽聚集又可以作为其显像剂的分子，以用于AD的诊断和治疗。采用这种抑制剂分子，通过观察抑制剂自身的荧光变化就可以检测到Aβ肽是否聚集而无需加入外来的标记试剂。早在90年代，研究者们就已经发现常用的有机染料硫黄素T(thioflavin T，ThT)和刚果红(Congo Red，CR)等能标记Aβ肽的纤维化。于是，研究者们不断改进这类染料，合成出这些染料的衍生物用作Aβ肽的体内显像剂，如ThT的衍生物：2-苯基苯并噻唑衍生物吡啶苯并呋喃化合物(18F-AZD4694)、2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并噻唑-6-醇，11C-PiB)和11C-Flutemetamol等3个试剂已被用作AD的诊断试剂，但这些已报道的小分子诊断试剂荧光发射波长短，Stokes位移小，不利于进行体内荧光显像。

过渡金属配合物的发射磷光波长大，荧光寿命长，Stokes位移大。通过使用时间分辨发射光谱(time-resolved emission spectroscopy，TRES)，过渡金属配合物能够在生物体内进行显像而不受短荧光寿命的复杂环境影响。过渡金属配合物通常拥有多个氧化态，可以通过合理设计来获得基于配体协同的分子构型，而且可利用配合物分子的配位来产生新型结构骨架，如正八面体或四面体构型，这类分子一般很难通过纯有机小分子来获得，因为有机小分子大部分被限制在平面或直线构型中。此外，调节金属配合物的配体易于获得具有特定生物功能的治疗试剂。相对于有机分子复杂的合成步骤，金属配合物的制备高度模式化，通常只需简短的几步就可以合成出来，而且合成的每一步都具有极大的灵活性。

在过渡金属配合物中，铱(III)配合物具有非常优越的发光性能，比如它具有达到微秒级别的荧光寿命和200nm以上的Stokes位移，这些特有的光学性能已使铱(III)配合物成为优越的显像试剂。在配合物的设计和合成中，当金属中心确定后，配合物的性质将最终取决于其配体，因此配体的选择是极为重要的。目前，铱(III)配合物的配体主要有C^N、N^N、O^O和N^O等类型。天然产物储备丰富，结构多样，尤其是可食用的天然产物在治疗人类疾病方面显现出优异的疗效。天然产物作为AD的治疗试剂已成为药物研发领域的热点。