[发明专利]一种吡嗪二酮衍生物及其用途

说明书

本发明属于药物领域，具体涉及一种吡嗪二酮衍生物及用途，其化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，更具体地说，本发明所述的化合物可以作为具有CEN抑制作用的抗流感药物。

发明领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种吡嗪二酮衍生物及其用途。更具体地说，本发明所述 的化合物可以作为具有CEN抑制作用的抗流感药物。

背景技术

对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸；相反，基因组含有7个或8 个片段的负义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝素(H)、神经氨酸酶(N)、核蛋白 (NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒颗粒外部的大 分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过 裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药 物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对H和N的抗体反应将A型流感 病毒分为亚型，形成例如H5N1中H和N区别的基础。

由于流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译系统。因此，流感病 毒的信使RNA(mRNA)需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5′帽状(CAP)结构和3′ -poly(A)尾结构。其中，5′帽状结构是通过流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶 活性从宿主细胞前体mRNA的5′端剪切“抢来的”。这种被称为“CAP-snatching”的方式， 夺取宿主mRNA的CAP帽状结构用于病毒自身mRNA转录，是流感病毒转录起始所必须的。

正因为“CAP-snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节，又由于宿主细胞中不存在 类似的机制和相应的蛋白酶，因此针对“CAP-snatching”内切酶的抑制剂可以选择性阻断流 感病毒的转录过程，同时对宿主细胞不造成影响，即具有帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制作用。 于是，这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。

目前现有的预防和治疗流感病毒感染的手段主要为接种流感疫苗和使用抗流感病毒药物。 接种流感疫苗是主要的预防性方法，具有高效性，但是它具有较大的不足之处是必须每年注射 一次，且对免疫力低下和具有高危病情的成人以及幼儿的效力较低。此外，如果预测的流感疫 苗种类不正确，将使疫苗的效力降低至25％。因此，抗流感病毒药物是治疗流感的一线方案。

至今为止，FDA批准用于临床使用的抗流感病毒药物大体分为两类：1)M2离子通道阻断 剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺；2)神经氨酸酶抑制剂，主要有奥司他韦和扎那米韦以及有数个 国家已经批准的帕拉米韦和拉尼米韦。此外，目前仅在日本批准上市的抗流感药物有RNA抑 制剂法匹拉韦及Xofluza。由于目前流行的流感病毒均对金刚烷胺类药物耐药(病毒NS基因出 现S31N突变)，金刚烷胺类药物已不再是WHO推荐的预防和治疗流感的首选药物。神经氨酸 酶抑制剂类药物是流感患者抗病毒治疗的主要选择，然而，研究人员已陆续发现了对奥司他韦 产生抗性的H1N1、H5N1、H3N2和B型耐药株，表明其耐药情况仍值得我们重点关注。

因此，研究发展新型机制例如具有CEN抑制作用的抗流感药物对科学家来说仍然是非常 紧迫的。文献1-5报道了氟他胺(flutimide)和2,4-二氧代丁酸衍生物作为CEN抑制剂的结构 和构效关系。CN201080036154公布了3－羟基－4－吡啶酮衍生物作为CEN抑制剂的合成， 抗病毒作用、特别是抑制流感病毒的増殖的生物活性。CN201680027747公开了氮杂-吡啶酮化 合物作为CEN抑制的合成和缓解和/或治疗疾病和/或病症包括流感病毒感染的方法。 WO2017072341A1公布了嘧啶酮衍生物作为CEN抑制剂在抗病毒领域的应用。上述三个专利 所公布的化合物系列都具有一个共同的2-哌嗪酮结构，而本专利发明了新型的5-六氢哒嗪酮 衍生物，它们的合成以及作为具有CEN抑制作用的抗流感药物的用途。

文献：