[发明专利]氨基吴茱萸碱聚合物胶束及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了氨基吴茱萸碱聚合物胶束及其制备方法与应用，由咔啉化合物与N‑甲基‑7‑硝基靛红酸酐制备得到2‑硝基吴茱萸碱衍生物，将2‑硝基吴茱萸碱衍生物还原，得到氨基吴茱萸碱衍生物，将聚合物与氨基吴茱萸碱反应制备氨基吴茱萸碱聚合物偶联物；然后将氨基吴茱萸碱聚合物偶联物自组装，得到氨基吴茱萸碱聚合物胶束；提高药物的水溶性和生物利用度，将药物与纳米技术相结合，开发了纳米载药体系用于药物递送，纳米药物可通过EPR效应被动靶向富集在肿瘤组织中。

技术领域

本发明属于载药胶束，具体涉及氨基吴茱萸碱聚合物胶束及其制备方法与应用。

背景技术

聚合物胶束（polymeric 胶束，PMs）作为一种新型的纳米载体具有结构简单、载药量高、易形成丰富的纳米结构等优势；根据肿瘤组织中乏氧、微酸的环境，构建以pH敏感的酯键、腙键、酰胺键、还原敏感的二硫键等刺激敏感的共价键相连的聚合物胶束，将疏水性药物键合在聚合物载体中，方便药物的递送，减少毒性。CN103284947A涉及吴茱萸碱纳米乳的配方及制备方法，制备得到的吴茱萸碱纳米乳可以提高药物的溶解度，提高生物利用度和药理活性。CN102727454A提供了一种治疗高尿酸血症、痛风的新药-吴茱萸碱分散片，它是由包括如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：吴茱萸碱7-13份、固体分散体水溶性载体材料30-50份、填充剂70-90份、崩解剂8-14份；还提供了该分散片的制备方法和用途；提供的吴茱萸碱分散片，崩解时间短、分散均匀性高，能够显著提高难溶性药物吴茱萸碱在固体制剂中的溶出度，有利于吴茱萸碱在体内的吸收，进而提高了药物的生物利用度，为治疗高尿酸血症、痛风的临床用药提供了新的选择。

但是，现有技术公开的纳米胶束都是针对吴茱萸碱（EVO），而且对EVO进行结构修饰，得到不同位点、不同取代基的衍生物，对抗肿瘤活性有明显影响，现有文献研究结构修饰多集中在A环的10位，B环的13位，D环14位、E环的3位以及E环骨架的修饰。

发明内容

本发明首次公开了氨基吴茱萸碱聚合物胶束及其制备方法，提高药物的水溶性和生物利用度，将药物与纳米技术相结合，开发了纳米载药体系用于药物递送，纳米药物可通过EPR效应被动靶向富集在肿瘤组织中。

本发明采用如下技术方案：

氨基吴茱萸碱聚合物胶束，其以氨基吴茱萸碱为核、聚合物为壳。

本发明氨基吴茱萸碱聚合物胶束的制备方法包括以下步骤，将聚合物与氨基吴茱萸碱反应制备氨基吴茱萸碱聚合物偶联物；然后将氨基吴茱萸碱聚合物偶联物自组装，得到氨基吴茱萸碱聚合物胶束。

本发明公开了氨基吴茱萸碱聚合物偶联物，其制备方法包括以下步骤，将聚合物与氨基吴茱萸碱反应制备氨基吴茱萸碱聚合物偶联物。

本发明中，氨基吴茱萸碱具有如下化学结构式：

聚合物为聚乙二醇；

氨基吴茱萸碱聚合物偶联物具有如下化学结构式：

本发明中，R为氢、烷基或者烷氧基。

本发明中，将带有羧基和甲氧基封端的聚乙二醇（mPEG-COOH₂₀₀₀）分别与氨基吴茱萸碱衍生物2-NH₂-EVO、10-OCH₃-2-NH₂-EVO在氮气保护下，以DMAP为催化剂、EDC为脱水剂条件下反应生成mPEG-CO-NH-EVO及mPEG-CO-NH-EVO-OCH₃偶联物。

本发明中，反应为0℃反应2h，再室温反应48h。

本发明中，将氨基吴茱萸碱聚合物偶联物溶于四氢呋喃中，再加入水中，搅拌后静置，得到氨基吴茱萸碱聚合物胶束。