[发明专利]载阿霉素聚合物胶束及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了载阿霉素聚合物胶束及其制备方法与应用，本发明采用新的氨基吴茱萸碱与聚乙二醇反应，自组装得到的胶束作为载体装载阿霉素，制备的mPEG‑CO‑NH‑EVO胶束和mPEG‑CO‑NH‑EVO‑OCH₃胶束对正常肝细胞的毒性低，将这两种两亲性聚合物胶束作为载体，用来负载DOX制备了DOX负载的聚合物胶束mPEG‑CO‑NH‑EVO/DOX胶束和mPEG‑CO‑NH‑EVO‑OCH₃/DOX胶束，DOX通过透析作用进入胶束的疏水壳中；用透射电镜和扫描电镜对胶束的形貌进行表征，用紫外分光光度计测试并计算了DOX的载药率和包封率，最后用CCK‑8法进行了细胞毒性的评价，细胞毒性实验表明DOX负载的聚合物的对乳腺癌细胞有抑制作用，尤其对正常肝细胞的毒性大大减少。

技术领域

本发明属于载药胶束技术，具体涉及载阿霉素聚合物胶束及其制备方法与应用。

背景技术

阿霉素是广谱抗肿瘤药物，阿霉素水溶性差，临床上使用的是阿霉素的盐酸盐，对心肌、肝脏的毒副作用大。阿霉素分子本身具有多个活性基团，如羟基、氨基和羰基等。利用不同的聚合物载体与这些活性基团进行化学反应即可对阿霉素进行化学修饰，从而制备阿霉前药。阿霉素还可以通过疏水作用负载在两亲性聚合物载体中，通过形成聚合物纳米粒子进行药物的递送，一方面改善阿霉素的溶解性，另一方面降低了阿霉素的毒副作用。天然抗癌药物通常是脂溶性的，水溶性差，使得药物无法有效达到最佳治疗的血药浓度，加大给药剂量虽然可以提高血药浓度，但其毒副作用也会大大加深。为克服抗癌药物的缺点，将药物与纳米技术相结合，通过物理或化学方式包裹于纳米载体中，开发了多种纳米载药体系，如：聚合物胶束，脂质体，枝状大分子、聚合物前药等。肿瘤组织中新生血管通透性大，小粒径纳米粒子和大分子药物能渗透过去，在肿瘤部位积累的比正常组织中多，这就是“EPR效应。纳米载体通过EPR效应被动靶向富集在肿瘤细胞中，释放小分子药物，延长了血液循环，降低了毒性，从而实现药物的长效性、靶向作用和控制释放。通过使用不同取代基的原料，可以对吴茱萸碱EVO进行结构修饰，得到不同位点、不同取代基的衍生物，这些改性对抗肿瘤活性有较大影响，取代基可以改变吴茱萸碱的表面性质以及电子性质，从而对改性分子的性能有重要影响。

发明内容

本发明公开了新的氨基吴茱萸碱，并与聚乙二醇反应，自组装得到的胶束作为载体装载阿霉素，制备的mPEG-CO-NH-EVO 胶束和mPEG-CO-NH-EVO-OCH₃ 胶束对正常肝细胞的毒性低，将这两种两亲性聚合物胶束作为载体，用来负载DOX制备了DOX 负载的聚合物胶束mPEG-CO-NH-EVO /DOX 胶束和mPEG-CO-NH-EVO-OCH₃ /DOX 胶束，DOX通过透析作用进入胶束的疏水壳中；用透射电镜和扫描电镜对胶束的形貌进行表征，用紫外分光光度计测试并计算了DOX的载药率和包封率。最后用CCK-8法进行了细胞毒性的评价。

本发明采用如下技术方案：

载阿霉素聚合物胶束，由聚合物胶束以及聚合物胶束内的阿霉素组成，所述聚合物胶束以氨基吴茱萸碱为核、聚合物为壳。

本发明公开了所述载阿霉素聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤，将聚合物与氨基吴茱萸碱反应制备氨基吴茱萸碱聚合物偶联物；再将阿霉素溶液加入氨基吴茱萸碱聚合物偶联物溶液中，得到混合液；再将化合物加入水中，透析得到载阿霉素聚合物胶束，以溶液形式存在，去除溶剂，得到纯载阿霉素聚合物胶束。

本发明中，氨基吴茱萸碱具有如下化学结构式：

聚合物为聚乙二醇；

氨基吴茱萸碱聚合物偶联物具有如下化学结构式：

本发明中，R为氢、烷基或者烷氧基。