[发明专利]一种德高替尼中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种德高替尼(Delgocitinib)中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，该中间体的化学结构式如下：

，

其特征在于其制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺（化合物II）和2-溴-乙酰胺在碳酸钾作用下在溶剂中发生溴代反应生成化合物（III）；所述化合物（III）与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下在溶剂中发生酰化反应制得化合物（IV）；所述化合物（IV）在碳酸铯作用下在溶剂中发生环合反应制得化合物（V）；所述化合物（V）与2-溴乙醇在六甲基二硅基胺基锂作用下在溶剂中发生取代反应生成化合物（VI）；所述化合物（VI）通过催化剂偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷以及还原剂四氢铝锂的作用在溶剂中发生缩合还原反应制得德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈[化合物（I）]；

。

2.根据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺：2-溴乙酰胺：碳酸钾=1当量：1~1.5当量：1~2当量。

3.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或正庚烷；所述溴代反应的温度为0~100^oC。

4. 据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述酰化反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺：2-腈基乙酰氯：三乙胺= 1当量：1~1.5当量：1~3当量。

5.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述酰化反应的溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述酰化反应的温度为0~60^oC。

6.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述环合反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺：碳酸铯=1当量：1~3当量。

7.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述环合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或二甲亚砜；所述环合反应的温度为0~100^oC。

8.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述取代反应投料比为(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷：2-溴乙醇：六甲基二硅基胺基锂=1当量：1~2当量：1~3当量。

9.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-b-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二甲亚砜或四氢呋喃；所述取代反应的温度为-78~0^oC。