[发明专利]一种高纯度依度沙班的制备方法

说明书

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高纯度依度沙班的制备方法。合成依度沙班的现有工艺中普遍存在产品纯度低、杂质含量高、提纯手段单一低效和三废多等问题，工业上迫切需要解决这些问题来实现依度沙班的产业化。为了解决上述问题，本发明提供了一种工业化生产高纯度依度沙班的方法。本发明中使用卤代烃和醇混合溶剂对产品进行重结晶，提高了产品的质量，减少杂质含量，产品液相色谱纯度不低于99.0%，单杂不超过0.1%，本发明提供的方法收率比较高、三废少，产品质量好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高纯度依度沙班的制备方法。

背景技术

依度沙班(1)化学名称为N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺。市售药品的有效成分为依度沙班的对甲苯磺酸盐一水合物，是日本第一三共研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)抑制剂，于2011年7月在日本上市，2015年1月经FDA批准以商品名Savaysa在美国上市。依度沙班是制备已知FXa抑制剂的化合物(1-a)的重要中间体，化合物(1-a)是临床上的安全用药，市场前景良好，因此制备高纯度的依度沙班显得至关重要。

专利US8686189B2中公开了一种依度沙班的制备方法，该方法在反应结束后向体系中加入三乙胺水溶液，得到的依度沙班质量较差，且该方法中没有涉及依度沙班的精制方法。专利CN105753888B中公开了一种依度沙班的制备方法，该方法在反应结束后向体系中分两次加入饱和碳酸氢钠水溶液，防止加入饱和碳酸氢钠水溶液过多使产品析出过快而包裹杂质，该方法通过物理手段对杂质的带入进行控制，但实际效果并不理想，并没有解决产品纯度低、杂质含量高的问题，同时使用了大量的碱水，增加三废的排放。专利CN104761571B中公开了一种依度沙班的制备方法，该方法在制备得到依度沙班后使用丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，但所得样品单杂仍较大，精制效果不佳，且收率低。

合成依度沙班的现有工艺中普遍存在产品纯度低、杂质含量高、提纯手段单一低效和三废多等问题，工业上迫切需要解决这些问题来实现依度沙班的产业化。为了解决上述问题，本发明提供了一种工业化生产高纯度依度沙班的方法。

发明内容

本发明旨在于提供一种高纯度依度沙班的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。本发明技术方案如下所述：

步骤一：采用参考例1中的方法，经下述合成路线制得化合物(1)的粗品；

步骤二：取步骤一中化合物(1)的粗品加入卤代烃和醇的混合溶液进行重结晶，得到高纯度依度沙班。

本发明的制备方法中，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷，优选二氯甲烷。

本发明的制备方法中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇，所述醇优选乙醇。

本发明的制备方法中，所述卤代烃和醇的体积比为卤代烃：醇＝(0.5～5):1，优选卤代烃：醇＝0.8:1。

本发明的制备方法中，所述重结晶温度为-10～30℃，优选重结晶温度0～10℃。

本发明的制备方法中，所述重结晶时间为1～12h，优选重结晶时间4～6h。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明中使用卤代烃和醇混合溶剂对产品进行重结晶，提高了产品的质量，减少杂质含量，产品液相色谱纯度不低于99.0％，单杂不超过0.1％。

(2)本发明中提供的方法收率比较高、三废少，产品质量好，适合工业化生产。

附图说明