[发明专利]多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法

说明书

本发明涉及多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法，具体地，以多芳香基取代的甲烷为原料，采用碱作为添加剂，在极性非质子性溶剂中，氧化剂的条件下实现多芳香基取代的甲醇的高效合成。本发明方法，绿色环保，避免了使用昂贵的金属催化剂，具有成本低、反应步骤少、时间短、收率高等优点。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地，涉及多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法。

背景技术

多芳香基取代的甲醇是很多药物的关键中间体，如2-吡啶基苯基甲基甲醇和(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇是组胺H1受体拮抗剂(如：卡比沙明、多西拉敏、贝他斯汀等)合成中的关键中间体。卡比沙明、多西拉敏、贝他斯汀的化学结构如下：

目前，关于(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇合成路线主要有以下几种：

1)E.J.Corey等于1996年在Tetrahedron Letters公开了以(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮为原料，首先与烯丙基醇制备成N-烯丙基(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮，再通过(S)-2-丁基-CBS-恶唑硼烷进行不对称硼氢化反应还原成(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)甲醇，其合成路线如下所示。

2)CN 104774174A公开了以2-吡啶甲醛和对氯苯硼酸为原料，经铑和手性卡宾催化剂催化，缩合得到(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)甲醇，其合成路线如下所示。

3)CN 106831549A公开了将(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮氧化成氮氧化物，然后用N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或铱的配合物进行不对称氢化，得到(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)甲醇，其合成路线如下所示。

关于2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成，主要有：

1)CN 105001149 A公开了以2-苯甲酰基吡啶为原料，通过与格式试剂甲基溴化镁反应得到2-吡啶基苯基甲基甲醇，其合成路线如下所示。

2)CN 107056685 A公开了以苯乙酮和2-溴吡啶在正丁基锂条件下反应生成关键中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇，其合成路线如下所示。

上述方法中，多芳香基取代的甲醇的合成步骤繁多，需要低温、金属或贵金属催化剂等苛刻条件，反应速度慢且原子效率低等。因此，需要开发一种反应条件温和环保的多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法。

发明内容

本发明人提供了一种反应条件温和环保的多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法，避免了使用昂贵的金属催化剂，成本低，反应步骤少，时间短，收率高，减少三废排放，且适合于工业化生产。在此基础上完成了本发明。

本发明的第一方面，提供一种组胺H1受体拮抗剂中间体及其类似物的合成方法，包括步骤：

(i)在极性非质子溶剂中，在碱和氧化剂的存在下，使式I-1化合物发生氧化反应，得到式I化合物；

式中，

R和R’相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：H、D、C1-C6烷基；

各R¹和R²独立地选自下组：H、D、卤素、取代或未取代C1-C6烷基；

m和n各自独立地为0、1、2、3、4或5的整数；