[发明专利]一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法

说明书

一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法。本发明采用D‑异抗坏血酸为起始原料，在丙酮作溶剂，对甲苯磺酸催化下，与2，2‑二甲基丙烷反应，保护5，6位羟基得到T1；然后用双氧水在碱性下氧化反应得到T2，T2再经过次氯酸钠的氧化得到T3,T3和二氟溴乙酸乙酯发生Reformatsky反应得到T4，然后T4在三氟乙酸催化下脱保护并关环得到T5，T5在DMAP催化下和苯甲酰氯酯化反应得到T6，见合成路线二。

技术领域

本发明涉及药物合成化学领域，具体涉及抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法及合成新工艺路线。

背景技术

盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，该品首先由美国EliLilly公司开发研制，商品名“健择。盐酸吉西他滨可抑制 DNA的合成；作为前药，盐酸吉西他滨被细胞摄入后，经脱氧胞苷激酶磷酸化吉西他滨单磷酸酯，进一步转变为活性代谢物吉西他滨二磷酸酯或三磷酸酯。吉西他滨三磷酸酯可竞争性抑制DNA链的延长，导致DNA片段形成和细胞死亡，这种抑制活性可通过吉西他滨二磷酸酯和吉西他滨三磷酸酯的自身强化性质得到增强。其结果是在细胞内维持高浓度的吉西他滨代谢物，降低其竞争性抑制物脱氧胞苷三磷酸酯的细胞内浓度。吉西他滨磷酸化激活的效率比Ara-C强6倍。吉西他滨还具有独特的自我增强机制，可能包括代谢活化的产物对核苷激酶有更高的亲和力、穿透靶细胞膜能力的增加、药物排泄的减缓，从而使活化的核苷在细胞内持续高水平积聚，这一特点对于抗肿瘤效应的提高也很有意义。盐酸吉西他滨的独特药理机制和潜在价值带来了巨大的市场潜力，自上市以来，己经成为局限晚期或转移性非小细胞肺癌的一线药物，是全球市场上的十大抗肿瘤药之一。1995年在南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家获准上市，1996年美国FDA也已批准，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗。1999年经我国SFDA批准治疗非小细胞肺癌的一线用药。目前盐酸吉西他滨的临床的适应症有非小细胞肺癌、胰腺癌、膀肤癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。

上式为吉西他滨盐酸盐的分子式,吉西他滨盐酸盐是一种新型的人工合成的细胞周期性特异性抗代谢类抗肿瘤药物，属于核苷类似物，化学名称为 2-脱氧-2,2-二氟-b-核胞苷盐酸盐，其合成的关键中间体是2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯(以下简称T6)，目前在此中间体合成过程中，起始原料都是以D-甘露醇，在酸催化下，用丙酮、环己酮、或者 2，2-二甲基丙烷为羟基保护原料反应得到保护1，2和5，6位羟基B2，然后用高碘酸钠或者醋酸铅氧化，得到保护甘油醛B3，保护甘油醛B3和二氟溴乙酸乙酯发生Reformatsky反应得到B4，然后B4在三氟乙酸催化下脱保护并关环得到T5，T5在DMAP催化下和苯甲酰氯酯化反应得到T6，见合成路线一。

由上述合同路线合成的吉西他滨盐酸盐的过程中,存在以下四点问题:

(1)起始原料D-甘露醇由于化学合成污染较大，收率低，目前主要由海带、海藻中提取出来，海产品易受天然环境影响，原料供应不能够充分保证，价格波动大。

(2)B2合成过程中选择性很差，副反应多，纯度不高，产品收率很低。

(3)B3缩酮甘油醛氧化合成过程中非常难控制，氧化反应过程放热剧烈，产生杂质，容易过氧化，醛的含量较差，反应所产生的副产物碘酸钠容易自身分解，放出碘蒸汽，存在重大安全隐患，同时碘也是海产品中提取出来，供货不稳定，价格波动大，如果用醋酸铅氧化会产生严重环境污染。

(4)B4脱保护关环原始专利使用三氟乙酸催化，甲苯和乙腈复合溶剂脱异丙叉保护基，关环不完全，蒸馏出来的混合溶剂无法套用，对环境不友好，原料成本高。

发明内容