[发明专利]一种治疗肺癌的药物组合物

说明书

本发明提供了一种用于治疗肺癌的药物组合物，所述肺癌优选地为小细胞肺癌。所述药物组合物包含免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷。还提供了所述药物组合物的相关制剂及其用途。所述药物组合物显著抑制肺癌裸鼠移植瘤生长并显著改善裸鼠的生存期，效果显著优于同等剂量免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷单独用药，这表明药物联用后，具有显著的协同增效作用，临床应用前景良好。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肺癌的药物组合物。特别地，涉及一种用于治疗小细胞肺癌的药物组合物。

背景技术

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其患病率和死亡率均居于全球恶性肿瘤之首。根据世界卫生组织(WHO)提出的肺部肿瘤组织学分类法，可以将肺癌分为两大类：小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。小细胞肺癌占原发性支气管肺癌中的15％-20％，属于神经内分泌肿瘤。相比非小细胞肺癌，小细胞肺癌具有分化程度低，恶性程度高，远端转移发生早等病理生理学特点，其预后差，平均五年生存率不超过10％。不幸的是，小细胞肺癌研究进展缓慢，临床上的治疗方案极其有限。长期以来，小细胞肺癌的一线疗法一般都是以铂类药物联合依托泊苷为基础的全身性化疗。尽管小细胞肺癌对化疗敏感，但是绝大多数患者很快复发，并在两年内死亡。

近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)在小细胞肺癌的治疗上实现了巨大突破，正在改变小细胞肺癌治疗方法的整体布局。在一线治疗方面的阿特朱单抗(atezolizumab)，三线治疗方面的纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)已经获得美国食品和药物管理局(FDA)正式批准。阿特朱单抗是目前唯一被批准用于初期治疗广泛期小细胞肺癌的免疫治疗方法。也是近20年来小细胞肺癌治疗上的重大突破。免疫检查点抑制剂正逐渐成为在长期以来被认为是“研究禁区”的小细胞肺癌领域的研究热点(例如参见，朱林霄等，“免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的临床研究现状”，临床肺科杂志，第25卷第5期，2020年5月，第788-793页)。

但是，在临床研究和临床应用中发现，尽管疗效强大，但免疫检查点抑制剂也存在很多缺点，例如，以PD-1/PD-L1单抗为例，这些药物价格极其昂贵，在皮肤、内分泌、肝脏和肺部系统容易出现较为严重的不良反应，甚至在某些患者中还会产生耐药性。通过采用联合用药似乎能够克服免疫检查点抑制剂的上述不足，如克服肿瘤耐药、产生协同增效作用和降低毒副作用等。但是，如何从大量药物中选择出能够与免疫检查点抑制剂产生协同增效作用并降低其毒性的组合，则又成为了药物研发领域的科学家所面临的新挑战。有研究表明，天然产物在调节肿瘤微环境、抑制肿瘤转移、改善肿瘤耐药方面有独特的优势。因此，寻找能够增强免疫检查点抑制剂疗效并降低其毒副作用的天然产物，对改善肺癌(特别是，小细胞肺癌)患者的治疗结局和生存期具有十分重要的临床意义。

桃叶珊瑚苷(aucubin)，属于环烯醚萜类化合物，其广泛存在于车前草科、玄参科、球花科、杜仲科等植物中，其中以车前草中含量最高。桃叶珊瑚苷具有护肝解毒、抗炎、抗氧化、抗骨质疏松等作用。桃叶珊瑚苷口服生物利用度较低，生物利用度从大到小的给药方式分别为静脉内、腹腔、口服。有研究表明，桃叶珊瑚苷对人髓性白血病K562细胞具有显著的细胞毒性，并且可诱导其凋亡。另有研究表明，桃叶珊瑚苷可增加人非小细胞肺癌A549细胞系中p53和p21蛋白的量，进而将细胞阻滞在G0/G1期，最终导致A549细胞凋亡(例如参见，韩曼飞等，“天然桃叶珊瑚苷及其衍生物的化学结构和药理作用研究进展”，中草药，第48卷第19期，2017年10月，第4105-4113页)。但是尚无桃叶珊瑚苷与免疫检查点抑制剂联用在治疗肺癌(特别是小细胞肺癌)方面的研究。

发明内容

本发明的目的是为肺癌(特别是小细胞肺癌)患者提供一种具有协同增效作用的治疗肺癌的药物组合物，为临床上能够安全、有效、经济地治疗肺癌(特别是小细胞肺癌)提供一种新思路。

实现本发明目的的技术方案如下：