[发明专利]一种大黄素-碳酸钙复合颗粒及其制备方法

说明书

本发明公开了一种大黄素‑碳酸钙复合颗粒及其制备方法，所述复合颗粒中含有大黄素和碳酸钙，所述复合颗粒呈球形，其平均粒径为1.0～5μm，优选为1.5～3μm；在所述复合颗粒中，所述大黄素的重量含量为1～50％，60％～100％的碳酸钙为球霰石型碳酸钙。所述制备方法包括：以大黄素和氢氧化钙为原料、有机胺为添加剂，在超临界CO₂条件下进行反应，得到所述大黄素‑碳酸钙复合颗粒。本发明在超临界CO₂条件下一步法制备了大黄素‑碳酸钙复合颗粒，不仅解决了大黄素的水溶性问题，而且在碳酸钙的包裹下可以提高大黄素的稳定性从而进一步提高其生物利用度，所使用的CO₂具有廉价易得，绿色环保等优点。

技术领域

本发明属于涉及到工业、材料和医药技术等领域，尤其涉及一种大黄素-碳酸钙复合颗粒及其制备方法。

背景技术

大黄素是一种天然存在的蒽醌类衍生化合物，主要来源于虎杖、掌叶大黄、决明子、何首乌等药材中，药用价值广泛，具有多种生物活性，例如，抗糖尿病、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、保肝等。但在大黄素的结构中含有大量裸露的酚羟基，在空气中易被氧化、溶解性差、生物利用度低，影响了其在临床治疗中的应用。

大黄素的药代动力学研究，以20和40mg/kg的剂量口服给药后，大黄素迅速代谢为葡糖醛酸苷，而大黄素本来的形式在体内几乎无法检测到。即使以更高的剂量82.4mg/kg给药，体内检测到的大黄素水平仍然非常低。Liu等人在Caco-2细胞培养模型中证明，葡萄糖醛酸代谢是大黄素口服生物利用度不高的主要原因之一。因此，在进一步的研究中应着力解决大黄素在给药后由于在体内代谢而大幅度失活的问题。

在大黄素的结构中含有大量裸露的酚羟基，在空气中易被氧化、溶解性差、生物利用度低，影响了其在癌症临床治疗中的应用。尤其是作为抗癌药物使用时，由于给药后全身作用带来的强大副作用是一个不得不面对的问题。

发明内容

为了克服现有技术中大黄素存在的问题，本发明创造性地引入了碳酸钙，提供了一种大黄素-碳酸钙复合颗粒，其不仅可以改善大黄素水溶性差、生物利用度低、易降解的特性，而且由于引入碳酸钙使所述复合颗粒具有一定的pH响应性。

本发明以制备具有pH响应性的大黄素-碳酸钙复合颗粒为出发点，对碳酸钙的合成以及复合颗粒的一步法制备进行了系列研究。因为大黄素是一个本身具有一定酸性的含有多个酚羟基的化合物，使得其在酸性条件下的溶解度远远小于中性或碱性条件，因而未能有效解决复合颗粒在酸性条件下响应性释放的问题，但制备的复合颗粒有效的解决了提高难溶性药物溶出度的问题。因此，本发明开发了一种以球霰石型碳酸钙作为载体负载无定型大黄素增加难溶药物生物利用度的新途径。

本发明的目的之一在于提供一种大黄素-碳酸钙复合颗粒，其中含有：大黄素和碳酸钙。

在一种优选的实施方式中，在所述复合颗粒中，所述大黄素的重量含量为1～50％，优选为5～40％，更优选为8～30％。

在一种优选的实施方式中，所述复合颗粒呈球形，其平均粒径为1.0～5μm。

在进一步优选的实施方式，所述复合颗粒呈球形，其平均粒径为1.5～3μm。

在一种优选的实施方式中，在所述复合颗粒中，60％～100％的碳酸钙为球霰石型碳酸钙。

在进一步优选的实施方式中，在所述复合颗粒中，70％～96％的碳酸钙为球霰石型碳酸钙。

其中，球霰石碳酸钙具有较大的比表面积、较高的溶解性和分散性能以及较小的比重，正是因为这些特性应用于工业领域能够改善目标产品的物理性能、填充性能和印刷性能，同时还可作为一些生物机体构成的重要材料。