[发明专利]FAM3D蛋白及编码其的多核苷酸的医药用途

说明书

本发明公开了FAM3D蛋白及编码其的多核苷酸的医药用途。FAM3D蛋白具有维持肠道稳态、调控肠道炎症的作用，FAM3D蛋白、相关多肽或编码它们的多核苷酸、包含该多核苷酸的基因工程载体、工程细胞以及相应的药物组合物能够应用于制备调控肠道免疫、肠道粘膜屏障和/或肠道微生物的制剂，以及诊断、预防和/或治疗包括炎症性肠病、肠易激综合征、精神压力引起的肠道疾病、肠道癌症等肠道疾病的药物。FAM3D蛋白或编码其的多核苷酸还可以用作生物标记物，作为靶标开发化合物、抗体、多肽或寡核苷酸等药物或/和商品化试剂，用于调控肠道免疫、肠道粘膜屏障和/或肠道微生物，或者诊断、预防、治疗和/或研究相关肠道疾病。

技术领域

本发明涉及基因工程领域，特别地，本发明涉及FAM3D蛋白及编码其的多核苷酸、包含该多核苷酸的基因工程载体、工程细胞和相应的药物组合物，以及它们的医药用途。

背景技术

机体的胃肠道粘膜持续暴露于大量的实物抗原和复杂多样的肠道微生物的刺激之下，因此完整有效的肠道粘膜系统对于维持机体的健康非常重要。肠道粘膜系统根据结构和定位大体分为以下三个部分：

第一部分是位于肠腔内的共生微生物群，包括细菌、真菌、病毒和寄生虫等，它们通过代谢不能吸收的食物组分及产生维生素、短链脂肪酸等物质促进机体生长。同时阻止致病菌的定植，保护机体不被疾病困扰(Ley R,E.et al.,2008,Science 320,1647-51)。肠道菌群的破坏能引发肠道疾病，例如炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。一些降解肠道黏液素的微生物，如Clostridium perfringens，以及条件致病菌Peptostreptococcus，在溃疡性结肠炎和结肠癌患者的肠腔中显著富集，显示微生物失衡与肠道疾病的发生发展息息相关(Tsoi,H.et al.,2017,Gastroenterology 152,1419-1433；Machiels,K.et al.,2017,Gut 66,79-88)。临床上补充益生菌制剂作为一种有效的治疗手段，可以缓解肠道疾病症状。

第二部分是肠上皮及其分泌的黏液层所构成的上皮屏障。黏液层主要是由肠上皮内的杯状细胞分泌的粘液素构成。它将大量的肠道细菌与肠上皮隔离开(Johansson,M.etal.,2008,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America 105,15064-9)。黏液层下方则是紧密连接在一起的肠上皮各群细胞，包括杯状细胞、潘氏细胞、吸收性肠细胞和肠内分泌细胞。肠细胞行使消化功能，肠内分泌细胞分泌激素调节消化功能。这些上皮细胞通过紧密连接排列，与黏液层一起构成理化屏障将肠腔内的细菌与宿主隔离开，防止其损伤上皮细胞或激活免疫细胞。除了屏障功能，肠上皮还可以通过感知细菌信号和介导免疫调节功能，维持肠道粘膜稳态(Yang,Z.,et al.,2007,Gastroenterology 133,1510-1521；Kim,H.S.et al.,2013,Gastroenterology 145,1392-1403)。上皮屏障完整性被破坏能导致炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。例如，在溃疡性结肠炎病人中，杯状细胞和黏液素的缺失是非常常见的病理特征(GersemannM.et al.,2009,Differentiation 77,84-94)。针对溃疡性结肠炎病人结肠样品检测结果也发现了内质网应激和黏液素前体的累积(Heazlewood C.K.et al.,2008,Plos Medicine5,440-60)。此外，在克罗恩氏病的患者中检测到α和β防御素的下调(Wehkamp J.et al.,2005,Proc Natl Acad Sci U S A 102,18129-34)。临床上，迁延不愈的炎症可导致结肠癌的发生和发展。