[发明专利]一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法有效

专利信息
申请号: 202010595362.5 申请日: 2020-06-28
公开(公告)号: CN111728944B 公开(公告)日: 2022-04-01
发明(设计)人: 梁林;郭伟;张庆;李亮亮;吴晓东;解春文;王文笙;景亚军 申请(专利权)人: 山东达因海洋生物制药股份有限公司;北京达因高科儿童药物研究院有限公司
主分类号: A61K9/16 分类号: A61K9/16;A61K31/5377;A61K47/61;A61P31/04;A61P11/00;A61P17/00
代理公司: 北京方圆嘉禾知识产权代理有限公司 11385 代理人: 王海燕
地址: 264300 山*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 利奈唑胺干混悬剂 及其 制备 方法
【说明书】:

本发明提供一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法,该干混悬剂由利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂等组成;采用新型羧基化纳米纤维素替代传统的助悬剂,同时利用羧基化纳米纤维素上带的羧基与利奈唑胺以氢键作用达到掩味的效果,且减少了助悬剂等辅料的使用,在确保产品质量的同时提高了儿童用药顺应性和安全性;制备方法简单,适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法。

背景技术

利奈唑胺是一种人工合成的唑烷酮类抗生素,于2000年获得美国FDA批准用于复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内感染的肺炎的治疗,适用于刚出生至11岁的儿童患者以及12岁及以上青少年及成人患者。利奈唑胺的化学结构如下:

利奈唑胺于2006年由美国辉瑞公司申请进口我国,目前已在国内上市的剂型包括片剂、注射液、干混悬剂,专利CN201210525618.0公开了一种利奈唑胺口服片剂及其制备方法,采用常规的湿法制粒制备方法,但片剂对儿童患者,特别是刚出生至11岁的婴幼儿存在用药顺应性差的问题,且片剂难以分剂量服用,无法满足对儿童患者临床用药需求(以体重计算给药量)。

专利CN201210732013.3公开了一种利奈唑胺冻干片及制备方法,冻干片可以口腔内迅速崩解,无需用水无需咀嚼,解决了用药顺应性问题,但冻干工艺比较复杂,制造成本太高,患者的可接受性较差。

专利CN1103932702A公开了一种利奈唑胺干混悬剂及其制备工艺,该剂型能够较好地解决利奈唑胺分剂量及分剂量后用药准确性的问题,但专利WO2010046933A2报道利奈唑胺原料口味极其苦涩,专利CN1103932702A仅添加普通的甜味剂和香精,矫味掩味效果不佳,患者尤其是儿童患者用药顺应性较差,而且阿斯巴甜作为甜味剂,在水中会产生降解杂质并随时间增长,存在安全风险。专利CN1103932702A

仅采用黄原胶作为助悬剂,经试验确认,其助悬效果存在一定问题(主要为沉降比不合格),而由市售产品(商品名:斯沃)的说明书可知,采用了黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠复合助悬剂,如图4所示。由于利奈唑胺的口感问题,市售品在处方中加入了大量的矫味剂及甜味剂,部分矫味剂及甜味剂在水溶液中不稳定而发生降解,降低了产品的安全性。

经前期试验表明利奈唑胺吗啉环上的N在水溶液中不稳定,容易被氧化,生成杂质结构式如下:

发明内容

基于上述问题,本发明提供了一种新型高效助悬剂羧基化纳米纤维素代替黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠复合助悬剂,充分利用新型高效助悬剂羧基化纳米纤维素表面的羧基、羟基与利奈唑胺分子上的供电子基团(氧、氮)发生氢键作用,在防止利奈唑胺被氧化的同时,通过氢键作用对利奈唑胺起到掩味的作用,提高了利奈唑胺在水溶液中的稳定性,改善了利奈唑胺混悬液的口感。

本发明旨在提供一种适用人群更广、副作用更小、安全性高、稳定性好、口感更易接受的利奈唑胺干混悬剂及其制备工艺。

本发明提供了一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法,其特征在于,所述的利奈唑胺干混悬剂包含利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂。

所述填充剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种,优选蔗糖和甘露醇,最优选甘露醇。

所述助悬剂为羧基化纳米纤维素,优选助悬剂质量用量占比为干混悬剂的0.1%-0.5%,优选0.2%-0.4%,更优选0.3%。

所述缓冲剂为枸橼酸、枸橼酸钠或枸橼酸与枸橼酸钠的混合,优选枸橼酸与枸橼酸钠的混合。

所述防腐剂为羟丙甲酯、苯甲酸钠、山梨酸中的一种,优选苯甲酸钠。

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