[发明专利]阿哌尼西的制备方法

说明书

本发明揭示了一种阿哌尼西(Alpelisib)的制备方法。其制备步骤是以S‑脯氨酰胺为原料，依次通过酰化反应、硫脲化反应以及溴代环合等基本单元反应制得阿哌尼西。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于HR/HER2携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌患者的治疗药物阿哌尼西的制备方法。

背景技术

阿哌尼西(Alpelisib，亦称BYL719)是由诺华(Novartis)制药公司开发的一种磷脂酰肌醇3激酶抑制剂。阿哌尼西的临床前数据显示，该药物对于PI3Kα的抑制活性是其他PI3K亚型的50倍。该药于2019年5月24日获美国FDA批准上市，商品名为Piqray。用于与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性(HR)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。阿哌尼西是首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K抑制剂。因该药物尚未在我国正式上市，不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“阿哌尼西”。

阿哌尼西(Alpelisib)的化学名为：(2S)-N¹-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-四氢吡咯二甲酰胺，其结构式为：

国际专利WO2010029082和WO2012016970报道了一种阿哌尼西的合成方法，其制备步骤包括运用吡啶衍生物、噻唑衍生物进行碳碳藕连反应生成噻唑吡啶偶联物，该偶联物经水解脱保护成氨基后，在甲酰二咪唑作用下，与S-脯氨酰胺进行缩合反应制得目标产物阿哌尼西。

国际专利WO2012117071报道的另一种合成方法，与上述第一种方法不同的是，噻唑吡啶偶联物的形成方法不同。前者是通过碳碳藕连直接形成偶联物，而后者是通过噻唑的形成机制即成环反应来形成的该偶联物。

分析上述两条合成路线，第一条是通过Suzuki反应即铃木反应来实现碳碳藕连的，而第二条反应是通过噻唑环的成环反应来实现吡啶嘧啶衍生物的制备。显然，第一条路线的硼酸酯制备以及铃木反应均需要使用贵金属催化剂和硼试剂，第二条路线由于噻唑环成环时不同官能团的活性影响，会对环合反应产生一定影响，从而影响这个工艺过程的收率和产品质量。

针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的阿哌尼西(Alpelisib，I)的制备方法。

其制备方法包括如下步骤：S-脯氨酰胺(II)与酰化剂发生酰化反应制得S-脯氨酰胺-N-甲酰氯(III)，所述S-脯氨酰胺-N-甲酰氯(III)与硫氰酸铵发生硫脲化反应制得S-脯氨酰胺-N-甲酰硫脲(IV)，所述S-脯氨酰胺-N-甲酰硫脲(IV)与1-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-丙酮(V)在溴化剂和缚酸剂的作用下发生溴代环合反应制得阿哌尼西(I)。

所述酰化反应的酰化剂为碳酰氯。

所述酰化反应原料投料比为S-脯氨酰胺(II)(1当量)和酰化剂(1～3当量)，优选S-脯氨酰胺(II)(1当量)和酰化剂(1.8当量)。

所述酰化反应的温度为0～100℃，优选70～75℃。

所述酰化反应的溶剂为甲苯、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或乙腈，优选乙腈。