[发明专利]一种3D打印羟基磷灰石支架复合姜黄素大分子/聚多巴胺协同抗癌涂层及制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医用材料的技术领域，公开了一种3D打印羟基磷灰石支架复合姜黄素大分子/聚多巴胺协同抗癌涂层及制备方法和应用。该制备方法按照以下步骤：1)通过3D打印技术制备明胶/海藻酸钠/羟基磷灰石复合支架，依次用氯化钙及京尼平交联，后用L‑谷氨酸钠浸泡，中间用去离子水冲洗、浸泡多次；(2)将多巴胺盐酸盐溶、姜黄素大分子药物与明胶于pH为8.5的Tris‑HCl中搅拌溶解；(3)支架浸入刚得到的溶液中恒温震荡，取出后立即速冻交联；(4)支架在京尼平再次交联后用L‑谷氨酸钠浸泡，中间用去离子水冲洗、浸泡多次，在羟基磷灰石支架表面获得姜黄素大分子/聚多巴胺协同抗癌涂层。

技术领域

本发明属于生物医用材料的技术领域，特别涉及一种3D打印羟基磷灰石支架复合姜黄素大分子/聚多巴胺协同抗癌涂层及制备方法和应用。

背景技术

骨肉瘤是骨科最常见的原发恶性骨肿瘤，发病年龄主要有2个高峰，第一个高峰为24岁，发病率为4.4/100万人年；第二个高峰为59岁，发病率为4.2/100万人年，其好发部位主要为股骨、胫骨和肱骨。临床上对骨肉瘤的治疗手段主要包括有手术治疗、放/化疗及介入治疗。其中手术治疗的传统方案是进行截肢手术，但此种方案通常会给患者带来严重的肢体功能障碍，患者长期生存率(5年)仅能达到20％。因此，近年来临床手术方案的主要选择是保肢手术，最大程度保留患者肢体功能，提高患者生存质量，但此方案可能会增加骨肉瘤的复发率，并极度依赖有经验的术者。传统放/化疗治疗可最大程度帮助患者实现保肢，提高生存质量，但传统放/化疗存在极大的副作用，最好的情况下只能将长期生存率提升至70～75％，且通常无法达到。介入治疗包括微波消融、射频消融、氩氦刀消融等，其优点在于可在影像引导下治疗，损伤小，痛苦少，安全系数高，但与保肢手术一样，其同样存在可能增加复发率的风险，复发的骨肉瘤长期生存率只能达到20％左右，同时可能诱发并发症。

目前，临床骨肉瘤治疗主要采取“保肢手术+放/化疗辅助”的方案，但外科手术会造成无法自行治愈的骨缺损，同时难以确保完全切除所有的肿瘤细胞，而传统的放/化疗则会带来严重的副作用。因此，设计一种能够实现在对正常细胞影响较小的同时对可能存在的残余肿瘤细胞杀灭，并在完成对残余肿瘤细胞的杀灭后有利于骨组织修复的生物材料有着重要意义。

姜黄素(Curcumin，Cur)，是从姜科姜黄属植物根茎中提取的一种多酚类物质。研究表明，姜黄素具有广泛的药理活性，能在一定光照条件下高效产生ROS；毒理学研究证明，其在高剂量下依然安全可靠，已被FDA列为第三代癌化学预防药。但由于姜黄素在水中溶解度极差，生理条件下不稳定，体内代谢快，导致其生物利用度低，临床应用受到极大限制。

光热疗法因其无创、有效且无毒副作用的特点已受到广泛关注。聚多巴胺(PDA)作为黑色素类似物，具有很强的近红外吸收能力和很高的光热转化效率，且与其他广泛使用的光热材料不同，PDA具有优良的生物相容性和生物可降解性。光热疗法高温下杀死癌细胞的同时也会对周围正常组织造成较大影响，而低于43℃时癌细胞只是活性受到抑制。此外，研究表明多巴胺可能具有成瘾性，不可过量使用。

肿瘤双模式协同治疗具有高效性、抗耐药性及较低的副作用，使得肿瘤的双模式协同治疗成为了近年来备受关注的肿瘤治疗方式。光动力疗法与光热疗法与传统肿瘤治疗方式相比更加精准、高效，且无创、低毒副作用。本发明在合理设计的情况下，一种光照条件即可同时启动光动力与光热疗法，使之协同作用于肿瘤组织，极大简化治疗手段，提肿瘤治疗效率。同时本发明采用了一种利用聚乙二醇改性得到的大分子化的姜黄素药物，相比姜黄素单药其水溶性及稳定性有了极大地提高，代谢速率改善的同时保留了抗癌活性。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种3D打印羟基磷灰石支架复合姜黄素大分子/聚多巴胺协同抗癌涂层的制备方法。

本发明的又一目的在于提供一种上述制备方法制备得到的3D打印羟基磷灰石支架复合姜黄素大分子/聚多巴胺协同抗癌涂层。