[发明专利]一种N4

说明书

本发明公开了一种N⁴‑(2,5‑二甲氧基苯基)‑嘧啶二胺类靶向DDR1抑制剂及其制备方法与应用。本发明的N⁴‑(2,5‑二甲氧基苯基)‑嘧啶二胺类化合物表现出对3株DDR1高表达的细胞具有一定的抗肿瘤活性。根据抗肿瘤活性测试结果，化合物X 06在A549、A431和HCT116细胞中表现了优于先导药Yfq07的生物活性(IC₅₀＝0.81～3.73μM)；DDR1激酶测试结果显示，在10μM浓度下X 06的DDR1激酶抑制率达64.6％，选择性较先导化合物Yfq07高出近3倍。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种N⁴-(2,5-二甲氧基苯基)-N⁶-取代嘧啶-4,6-二胺类可靶向DDR1的化合物及其制备方法与抗肿瘤活性的应用。

背景技术

盘状结构域受体(DDR)是1990年代初发现的跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)超家族的成员，由于它们在细胞外结构域中存在着盘状蛋白基序，从而与其他RTK区别开来。目前，典型的RTK使用类似肽的生长因子作为配体，但DDR能被细胞外基质(ECM)最丰富的成分——胶原蛋白激活。研究人员已经鉴定了两种类型的DDR，包括DDR1和DDR2。其中，DDR1可以与迄今报道的几乎所有类型的胶原蛋白结合；同时DDR1在肺、肾、结肠和大脑的上皮细胞中有广泛表达；在基本细胞过程的调节中发挥重要作用，包括增殖，存活，分化，粘附和基质重塑，并与许多人类疾病密切相关，包括各种癌症、纤维化疾病和动脉粥样硬化等。

化合物Yfq07是本单位早期自主研发，设计合成的靶向EGFR的小分子抑制剂。在对其随后的生物活性进一步研究过程中，通过蛋白组学实验(如图1)发现在吉非替尼耐药的PC-9G细胞中，EGFR的表达水平显著降低，而DDR1的表达水平异常升高，在加入了化合物Yfq07的耐药细胞中DDR1的表达被明显抑制。因此，我们推测在吉非替尼耐药的PC-9G细胞中EGFR通路被阻断的同时，可能发生了DDR1旁路信号通路的激活。而化合物Yfq07能够明显降低DDR1的表达，进而对PC-9G细胞产生一定的抑制作用。大量的文献查询后，发现DDR1作为吉非替尼耐药的旁路信号激活在非小细胞肺癌中，罕有报道。因此，为进一步验证此新发现，我们选择以Yfq07为先导进行结构修饰，以求获得靶向DDR1选择性更高、活性更好的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明提供了一种N⁴-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向DDR1抑制剂及其制备和应用，该N⁴-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向DDR1抑制剂相比于现有技术，具有更优异的抗癌活性。

本发明的技术方案如下：

一种N⁴-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向DDR1抑制剂，结构式如下：

其中，R为取代或者未取代的苯环或杂芳环；

所述的苯环或杂芳环上的取代基为卤素、甲基、甲氧基、硝基中的一种或者多种。

进一步的，优选为化合物X 01～X 28、化合物Z 01～10中的一种，其中化合物X 01～X 28、化合物Z 01～10中R的取代基如下表1：

作为最优选，为化合物X 06，具体结构如下：

化合物N⁴-(2,5-二甲氧基苯基)-N⁶-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(X 06)，化学结构如下：