[发明专利]使用具有不饱和烃的醇溶剂生产含氟化合物的方法

说明书

本发明涉及一种生产包含[¹⁸F]氟的有机氟化合物的方法，通过使用亲核氟化反应中使用由通式1表示的溶剂，可以高收率制备有机氟化合物。此外，由于该溶剂对前体化合物具有非常优异的溶解性，因此该溶剂适合于¹⁸F标记的放射性药物的自动合成。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2019年6月25日提交的韩国专利申请No.10-2019-0075528的优先权，其内容通过引用合并于此。

技术领域

本发明涉及使用具有不饱和烃的醇溶剂生产与氟-18偶联的含氟化合物的方法。

背景技术

与诸如提供解剖图像的磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)之类的成像技术不同，正电子发射计算机断层扫描(PET)是一种使用分子探针与发射伽玛射线的放射性同位素结合来检测人体中生化变化的技术。因此，以前无法通过视觉手段验证的，现在可以验证，例如疾病的早期诊断、该疾病是否已经复发，以及治疗效果。由于PET中使用的放射性同位素发射的伽马射线半衰期短、穿透能力强、灵敏度高，因此使用痕量的放射线可降低辐射暴露且无毒性。如果靶向特定疾病的化合物用发射正电子的放射性同位素标记，则可获得用于诊断该疾病的PET放射性药物。通过用于各种疾病的PET放射性药物，可以获得癌症、心血管疾病、脑疾病等的诊断图像(非专利文献1，M·Ametamey，M·Honer，P·A·Schubiger，化学评论，2008，108，1501-1516；J·K·Willmann，N·van Bruggen，L·M·Dinkelborg，S·S·Gambhir，自然药物发现综述，2008，591-607；P·W·Miller，N·J·Long，R·Vilar，A·D·Gee，应用化学，2008,47，8998-9033；M·E·Phelps，美国国家科学研究院学报，2000，97，9226-9233；C·S·Levin，欧洲核医学与分子成像杂志，2005，32，S325-S345)。

在各种发射正电子的放射性同位素中，氟-18的半衰期为110分钟，适于合成及用于放射性药物，使用回旋加速器可以容易地以高容量生产。另外，由于氟-18具有低的发射能量和高的放射性比度，所以其优点是具有良好的图像分辨率，因此是使用最广泛的放射性核素(非专利文献2，M·-C·Lasne、C·Perrio、J·Rouden、L·Barre、D·Roeda、F·Dolle、C·Crouzel，化学高端趋势，2002，222，201-258；C·Olivier、L·Andre′、C·Jean-Franc·ois、V·Jean-Philippe、R·Pierre、H·Roland，欧洲核医学及分子显像杂志，2004，31，1182-1206；P·H·Elsinga，研究方法，2002，27，208-217；M·J·Welch、C·S·Redvanly，放射性药物手册，放射化学和应用手册，WileySons公司，2003年；M·R·Kilbourn、J·T·Hood、M·J·Welch，应用放射和同位素，1984，35，599-602。

尽管氟-18通常以[¹⁸F]氟化物阴离子形式使用，但是由于[¹⁸F]氟化物阴离子非常稳定并且具有低反应性，所以有机化合物的亲核性[¹⁸F]氟化不容易。另外，由于[¹⁸F]氟化物与质子氢形成强氢键以降低亲核性，因此其反应通常在无水条件下进行。

通常，为了增加在亲核氟化反应中[¹⁸F]氟化物阴离子的反应性，使用了过量的相转移催化剂和极性非质子溶剂。但是，必须添加的碱的反应性也增加，生成各种副产物，产生不利后果。为了补偿由于副产物的形成而导致的有机氟产物的收率降低，使用了更大量的前体化合物，这在进行产物分离时成为问题(非专利文献3，S·M·Okarvi，欧洲核医学与分子成像杂志，2001，28，929-938；M·Suehiro、S·Vallabhajosula、S·J·Goldsmith、D·J·Ballon，应用放射和同位素，2007，65，1350-1358)。