[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂AZD3759的制备方法

说明书

本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂AZD3759的制备方法，涉及药物化学领域。本发明以3,4‑二氢‑7‑甲氧基‑4‑氧代喹唑啉‑6‑醇乙酸酯为原料，经氯代反应、水解反应得到4‑氯‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑醇(化合物3)；以(R)‑(‑)‑2‑甲基哌嗪为原料，经亲核加成‑消除反应、氯甲酰化反应得到(R)‑4‑氯羰基‑3‑甲酸叔丁酯(化合物6)；化合物3和化合物6经酯化反应得到化合物7；化合物7经脱Boc反应、甲基化反应得到化合物9；化合物9与2‑氟‑3‑氯苯胺经烃化反应得到AZD3759。本发明方法原料廉价易得、成本较低；反应过程中不使用氰基硼氢化钠，对环境更加友好，有利于工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种酪氨酸激酶抑制剂AZD3759的制备方法。

背景技术

脑转移瘤是颅内肿瘤的一种，多指原发于身体其他部位的肿瘤细胞通过某种途径转移到颅内，并在颅内形成新的病灶，其发病率是颅内原发肿瘤的10倍。其中肺癌是最常见的原发肿瘤部位，约一半的脑转移瘤来源于肺癌。肺癌中大约85％为非小细胞肺癌(NSCLC)，更为严重的是约40～50％的NSCLC患者在其病程中会出现脑转移，若存在EGFR(“表皮生长因子受体”)敏感突变的NSCLC患者脑转移发生率更高。脑转移的发生严重影响患者生存及生活质量，主要是由于多数化疗药物及一代TKI对脑转移病灶治疗效果不佳。因此，亟需更有效药物控制NSCLC脑转移瘤。

AZD3759(结构式如式Ⅰ)是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够有效控制NSCLC脑转移，目前，正在进行二期临床，若能成功上市，具有很好的经济效益和社会效益。而文献(J.Med.Chem.2015,58,8200-8215)公布的AZD3759合成路线存在起始原料价格贵、成本高；反应过程中用到氰基硼氢化钠，容易产生剧毒气体氰化氢，不适合工业放大生产。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种酪氨酸激酶抑制剂AZD3759的制备方法，本发明提供的制备方法原料廉价易得、成本较低；反应过程中不使用氰基硼氢化钠，对环境更加友好；并且产品收率高，有利于工业化放大生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂AZD3759的制备方法，不使用氰基硼氢化钠，包括以下步骤：

(1)将3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、DIEA和第一有机溶剂混合，在50～70℃条件下加入氯代试剂，在90～100℃条件下进行氯代反应，得到4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-乙酸酯；

(2)将4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-乙酸酯、无机碱性化合物和第二有机溶剂混合，加热回流进行水解反应，得到4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇；

(3)将(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶于第三有机溶剂，得到(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液，在-5～5℃条件下，向所述(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液中滴加Boc-酸酐进行亲核加成-消除反应，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；

(4)将(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于第四有机溶剂，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液，在-30～30℃条件下，向所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中加入三光气和吡啶，在室温下进行氯甲酰化反应，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；

(5)将(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于第五有机溶剂，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶液，在-5～5℃条件下，向所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶液中加入所述4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇和有机碱，在室温条件下进行酯化反应，得到(R)-4-叔丁基-1-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯；