[发明专利]与CD123蛋白特异性结合的多肽、多肽复合物、共递送系统及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种与CD123蛋白特异性结合的多肽、多肽复合物、共递送系统及其制备方法与应用。该多肽中氨基酸排列的通式为X₁‑DYDTR‑X₂‑QGTD‑X₃‑G‑X₄‑DFRRISD‑X₅；能够与CD123阳性细胞结合，抑制白血病的发展；多肽复合物能够提高该多肽与CD123阳性细胞的结合数量，单药即可抑制白血病的发展，延长白血病小鼠的生存期；该共递送系统可负载化疗药物用于肿瘤治疗，降低化疗药物对正常细胞的毒性。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种与CD123蛋白特异性结合的多肽、由该多肽与高分子材料形成的多肽复合物、含有该多肽复合物的共递送系统，该多肽、多肽复合物和共递送系统的制备方法与应用。

背景技术

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种常见的恶性血液肿瘤，以异常增殖分化的不成熟髓系细胞在骨髓中浸润并抑制骨髓正常造血功能为特征，占急性白血病的70％左右。由于该病涉及大量的突变基因，靶向药物的治疗效果尚极为有限，因此，化疗仍然是该病的主要治疗手段。

现行AML化疗多采用以阿糖胞苷为基础的联合化疗方案，完全缓解率(治疗后检测患者的骨髓样品，其中白血病细胞比例低于5％的即为完全缓解)在70％左右。但是，化疗药物会使AML细胞上调某些表面蛋白的表达，降低细胞对化疗药物的敏感性，同时还引导细胞向骨髓、脾脏等基质细胞丰富的组织器官趋化归巢，在这些组织中形成微小残留病变，导致耐药性的产生和容易复发(患者在完全缓解后三年内的复发率高达50％-70％)，使得AML预后不良(指患者获得治愈的可能性很低)。

此外，化疗药物普遍缺乏靶向性，会带来严重的毒副作用，老年患者对于化疗的耐受尤其差。目前国际上AML的五年总生存率也仅为25％左右(老年患者的生存率更是低于10％)。因此，AML的治疗一直面临重大挑战，迫切需要研发更为有效的新技术和新治疗手段。

有研究发现，CD123在正常的原始造血细胞和红系祖细胞中低表达或者不表达；虽然在骨髓细胞和B淋巴祖细胞中CD123表达量相对较高，但随着骨髓细胞和B淋巴祖细胞逐渐成熟，这些细胞表面CD123的表达量逐渐降低；当骨髓细胞和B淋巴祖细胞分别完全成熟成粒细胞和B淋巴细胞时，在粒细胞和B淋巴细胞中均检测不到CD123。但是，CD123在白血病干细胞及大部分白血病细胞表面高度表达，而且与AML预后不良密切相关。CD123不仅在AML中表达，在急性B淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、浆细胞样树突细胞肿瘤和毛细胞白血病等其他血液肿瘤中也有一定的表达。可见，CD123是白血病治疗的重要靶标蛋白。

CD123是白细胞介素3(Interleukin 3，IL-3)的受体，当与IL-3相结合时，AML细胞可以被激活而增殖。因此，阻遏CD123与IL-3的相互作用，是抑制白血病细胞增殖和诱导其凋亡的关键。目前已有抗CD123的抗体和抗体药物的报道，如7G3，属于鼠源性抗CD123单克隆抗体(Monoclonal antibody，MAb)，可以与细胞表面CD123结合，从而阻止了CD123与IL-3相互作用，抑制了IL-3介导的白血病细胞增殖，使白血病细胞失去活性而死亡。又如CSL362，是鼠单克隆抗体(MAb 7G3)的人源化单克隆抗体，也具有特异性识别CD123并阻断AML细胞对IL-3响应的能力，使白血病细胞失去活性而死亡。如SL-401(Tagraxofusp)，是一种靶向CD123的细胞毒素，由人IL-3与截短的白喉毒素(DT)重组融合而成，该药物可有效抑制白血病细胞的增殖。如SL-101，是将抗CD123单链Fv(scFv)与假单胞菌外毒素A融合制备得到的抗体偶联物，能够阻断由IL-3介导的信号传导途径，诱导白血病细胞的凋亡。上述化合物中，只有SL-401被美国FDA批准成为首个CD123靶向治疗药物，主要用于浆细胞样树突细胞肿瘤的治疗，其余药物均处于临床试验阶段(I期/II期)，且在临床中尚未观察到突出疗效。

因此，研发新的CD123拮抗药物十分必要。

发明内容