[发明专利]一种含阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶及其制备方法

权利要求书

1.一种含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶的制备方法，其特征在于，该注射用水凝胶包括脂质体，所述脂质体包括中性磷脂、免疫佐剂和正电荷磷脂，每100g该注射用水凝胶的重量配比为：

阿霉素0.5g～5g；

免疫佐剂50mg～2.5g；

中性磷脂240mg～30g；

正电荷磷脂2mg～10g；

胆固醇10mg～15g；

含聚乙二醇亲水性A嵌段、含聚酯疏水性B嵌段所组成的双亲性嵌段共聚物5g～30g；

维生素E 0.25mg～480mg

磷酸二氢钠100mg～2000mg

蔗糖 1~10g

剩余为注射用水；

其中，阿霉素和免疫佐剂的重量比例为0.1∶1-2∶1，阿霉素和中性磷脂的重量比例为0.1∶1-1∶1，正电荷磷脂和中性磷脂的摩尔比例为0.05∶5-1∶5，胆固醇和中性磷脂的摩尔比例为0.1∶1-1∶1。

2.根据权利要求1所述的含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶，其特征在于，所述中性磷脂包括氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、大豆卵磷脂、双软脂酸卵磷脂和双肉豆寇酸卵磷脂中的一种。

3.根据权利要求2所述的含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶，其特征在于，所述中性磷脂为氢化大豆卵磷脂。

4.根据权利要求1所述的含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶，其特征在于，所述免疫佐剂包括负电荷免疫佐剂CpG、PolyIC、PolyICLC、MPL、MPL-TDM、脂多糖中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶，其特征在于，所述免疫佐剂为CpG和脂多糖，CpG和脂多糖的质量比为1:1。

6.根据权利要求1所述的含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶，其特征在于，所述正电荷磷脂包括DOTAP，DOTMA，DOSPA，DODMA，Dlin-MC3-DMA，Dlin-KC2-DMA，c12-200中的一种。

7.根据权利要求6所述的含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶，其特征在于，所述正电荷磷脂为DOTAP。

8.根据权利要求1所述的含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶，其特征在于，所述双亲性嵌段共聚物：

（a）含有10-90wt％的聚乙二醇聚合物为亲水性A嵌段；

（b）含有90-10wt％的聚酯聚合物为疏水性B嵌段；

（c）AB二者嵌段共聚物的构成包括ABA、BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B和B-g-A型的接枝共聚物中的至少一种。

9.根据权利要求1所述的含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶，其特征在于，该注射用水凝胶为可注射性胶态溶液或混悬液。

10.一种权利要求1-9中任一所述的含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

步骤一：制备空白脂质体：将中性磷脂、正电荷磷脂、胆固醇和维生素E按照质量份数和比例加入于体积质量浓度4-10%的乙醇水溶液中，升温至溶解均匀形成脂质溶液，备用；另配制浓度250mM的硫酸铵水溶液并升温至55-65℃，并加热条件下将上述脂质溶液高速注入其中，所形成乳液用高射流挤出设备或物理挤压过相应孔径的微孔膜来制得粒径范围在100nm空白脂质体，再3％-20％的蔗糖溶液置换空白脂质体的溶剂体系；

步骤二：制备共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体：将阿霉素与免疫佐剂按比例溶于注射用水或浓度为3％-20％的蔗糖溶液，加热到40-70℃后与步骤一中得到的空白脂质体混合均匀，并在40-70℃下保温一段时间，制得共载阿霉素与免疫佐剂的脂质体；

步骤三：制备含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶：取PH为7的注射用水适量，加入聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段组成的双亲性嵌段共聚物，室温匀速搅拌获得一定浓度的嵌段共聚物溶液；再加入步骤二中得到的共载阿霉素与免疫佐剂的脂质体，并充分混合均匀并用注射用水调节最终质量，制得含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶。