[发明专利]一种环己烯基-DL-天门冬氨酸衍生物在神经氨酸酶抑制剂药物制剂质量控制中的用途

说明书

发明一方面提供一种环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物在神经氨酸酶抑制剂药物制剂质量控制中的用途，所述的环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物与神经氨酸酶抑制剂的具体定义见说明书。HPLC与结构确证研究显示，所述神经氨酸酶抑制剂的市售原研制剂中含有少量的所述环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物，而且所述环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物是导致所述神经氨酸酶抑制剂原研制剂引发神经精神不良反应的主要原因之一，因此对其加以控制对于提高药品质量并降低不良反应发生率至关重要。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种环己烯基-DL-天门冬氨酸衍生物在神经氨酸酶抑制剂药物制剂质量控制中的用途。

背景技术

Hoffmann G等人的研究(Antimicrob Agents Chemother.2009 Nov；53(11):4753-61.)指出，用于治疗流感病毒感染的神经氨酸酶抑制剂类化合物Ⅰ及其体内活性代谢物化合物Ⅱ穿透血脑屏障进入中枢神经的量相对较低，因此不可能与发生于流感感染患者中的神经精神有关。

然而，多篇文献报道了化合物Ⅰ在临床用药期间发生神经精神不良反应事件的病例，包括抑郁症、行为异常等(Sungho Chung et al.Psychiatry Investig.2010 Dec；7(4):302-4.等)。本领域公知的是，神经突触对单胺类神经递质(包括5-羟色胺、去甲肾上腺素与多巴胺等)的重摄取，在抑郁症的病理学过程中发挥着重要的作用。然而Satoh K等人的研究(Biol Pharm Bull.2007 Sep；30(9):1816-8.)发现，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ均不影响前述三种单胺类神经递质的重摄取与/或释放，因此，本发明人推测，化合物Ⅰ在临床用药中发生的抑郁症等神经精神不良反应可能与其制剂中其他的有关物质相关。所以，对可能导致化合物Ⅰ制剂引发神经精神不良反应的有关物质加以鉴定对于质量控制与降低不良反应有着重要的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种环己烯基-DL-天门冬氨酸衍生物在神经氨酸酶抑制剂药物制剂质量控制中的用途。

为了实现上述目的，本发明一方面提供一种环己烯基-DL-天门冬氨酸衍生物在神经氨酸酶抑制剂药物制剂质量控制中的用途，其特征在于，所述环己烯基-DL-天门冬氨酸衍生物是((1S,5R,6R)-6-乙酰氨基-3-(乙氧基羰基)-5-(戊-3-基氧基)环己-3-烯-1-基)-DL-天门冬氨酸，所述神经氨酸酶抑制剂是结构如下式的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐：

一方面优选的，本发明所述的神经氨酸酶抑制剂是结构如下式所示的化合物Ⅲ：

另一方面优选的，本发明所述的药物制剂是口服固体制剂；进一步优选的，所述口服固体是选自胶囊剂、片剂与颗粒剂中的一种；最优选的，所述口服固体制剂是胶囊剂。

另一方面优选的，本发明所述的药物制剂含有选自硬脂富马酸钠与富马酸中的至少一种辅料。

HPLC与¹H-NMR分析结果显示，市售的化合物Ⅲ原研制剂的部分批次中含有少量的((1S,5R,6R)-6-乙酰氨基-3-(乙氧基羰基)-5-(戊-3-基氧基)环己-3-烯-1-基)-DL-天门冬氨酸(化合物A)。动物代药动力学分析结果显示，化合物Ⅰ与化合物A的大脑AUC_0→∞/血浆AUC_0→∞比分别为0.12与1.01。动物试验结果显示，与空白对照相比，化合物Ⅲ以1000mg/kg/d的剂量对小鼠口服给药4周对旷场实验得分、强迫游泳不动时间与悬尾实验不动时间均无显著影响，而化合物A以0.5mg/kg的剂量对小鼠口服给药4周能显著降低旷场实验得分，显著延长强迫游泳不动时间与悬尾实验不动时间，说明化合物A具有显著的致抑郁作用，因此对化合物A的限量加以控制对于提高化合物Ⅰ或Ⅲ的制剂的质量并降低不良反应发生率有着重要的意义。

具体实施方式