[发明专利]酶响应释药聚L-谷氨酸/壳聚糖多孔复合微载体、其制备方法及其应用

权利要求书

1.一种酶响应释药聚L-谷氨酸/壳聚糖多孔复合微载体，其特征在于：以聚L-谷氨酸PLGA和壳聚糖CS为基体材料，将聚L-谷氨酸和壳聚糖进行改性，获得具有双键修饰的甲基丙烯酸羟乙酯改性的聚L-谷氨酸PLGA-g-HEMA和马来酸酐改性的壳聚糖MCS，进而通过油包水W/O乳液法制得微载体前驱体，冻干、交联固化获得稳定的PLGA/CS多孔复合微载体；采用所述PLGA/CS多孔复合微载体，通过升降温将L-抗坏血酸棕榈酸酯L-AP自组装形成载药胶束，在PLGA/CS多孔微载体开孔中，原位形成封装药物的L-AP纤维状胶束，从而得到所述酶响应释药PLGA/CS多孔复合微载体和药物组装体；

所述酶响应释药聚L-谷氨酸/壳聚糖多孔复合微载体采用如下方法制备而成，步骤如下：

a. 马来酸酐改性的壳聚糖制备过程：

将壳聚糖溶解在甲酰胺和对甲苯磺酸中，然后在氮气保护下加入马来酸酐，投料比采用壳聚糖氨基和马来酸酐的摩尔比为1：（1.1-1.5）的比例，在反应完全后，利用丙酮进行沉降，抽滤，再溶于浓度为0.1±0.01mol/L碳酸氢钠溶液中，透析1~3天，冻干制得马来酸酐改性的壳聚糖MCS；

b. 甲基丙烯酸羟乙酯改性的聚L-谷氨酸的制备过程：

将聚L-谷氨酸溶于二甲基亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶作为酯化催化剂，得到混合溶液，然后加入甲基丙烯酸羟乙酯，投料比采用聚L-谷氨酸的羧基、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为1：（1-1.5）：（1-1.5）：（0.7-1），透析3~7天并冻干后，获得甲基丙烯酸羟乙酯改性的聚L-谷氨酸PLGA-g-HEMA；

c. 微载体前驱体的制备过程：

在所述步骤a中所得的马来酸酐改性的壳聚糖和在所述步骤b中所得的甲基丙烯酸羟乙酯改性的聚L-谷氨酸的质量比为8:1的比例，将马来酸酐改性的壳聚糖和甲基丙烯酸羟乙酯改性的聚L-谷氨酸溶于氢氧化钠溶液中，得到混合液，再将混合液加入到石油醚中搅拌并降温至-8～-18℃，待稳定后，除去石油醚，冻干，得到微载体前驱体；

d. 交联合成的PLGA/CS多孔微载体：

将在所述步骤c中制备的微载体前驱体分散于二氯甲烷中，在氮气保护下，加入过量四甲基乙二胺，在反应1~2小时后，得到稳定交联的PLGA/CS多孔微载体，冻干保存；

e. 目标负载L-AP载药胶束的PLGA/CS多孔复合微载体的制备过程：

采用水和乙醇的体积比为1：（0.8-1）的混合溶液作为溶剂，将在所述步骤d中交联合成的PLGA/CS多孔微载体置于乙醇和水的混合溶液中，再加入L-抗坏血酸棕榈酸酯和布洛芬，投料比采用布洛芬和L-抗坏血酸棕榈酸酯的1：（20-100），然后升温至50~60℃，使L-抗坏血酸棕榈酸酯、布洛芬溶解，并在多孔微载体内形成纤维状的载药胶束，再降温至15~25℃，待载药L-抗坏血酸棕榈酸酯胶束稳定后，得到所述酶响应释药PLGA/CS多孔复合微载体和药物组装体，其中负载L-AP载药胶束的PLGA/CS多孔复合微载体为酶响应释药PLGA/CS多孔复合微载体。

2.根据权利要求1所述酶响应释药聚L-谷氨酸/壳聚糖多孔复合微载体，其特征在于：其直径为200~300μm，孔径为20~40μm。