[发明专利]一种可溶性环氧水解酶和γ-氨基丁酸双重抑制剂及用途

说明书

本发明公开了一种式(Ⅰ)可溶性环氧水解酶和γ‑氨基丁酸双重抑制剂及其药学上可接受的盐，其中R₁选自‑H或‑F或‑Cl或‑Br或‑CN或‑NO₂；R₂选自‑CF₃或‑OCF₃或‑CN或‑NO₂。本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐可用于缓解疼痛和治疗或预防神经性疼痛。

一、技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种可溶性环氧水解酶和γ-氨基丁酸双重抑制剂及其用途。

二、背景技术

在过去的几十年里，疼痛一直是医学上有待解决的一个难题，它给整个社会带来负担的同时还严重降低了人们的生活质量。疼痛是一种复杂的信号传导过程，源于有害物质的损伤以及炎性介质的释放，例如细胞因子、离子、缓激肽、前列腺素和白三烯等，它们直接作用于疼痛感受器，并驱动动作电位发出疼痛的感觉。通常，疼痛是避免进一步损伤的信号。目前虽然很多方法可以缓解疼痛，但是大多数这些方法具有剂量依赖或限制性使用的副作用。因此，我们需要新的疗法来治疗疼痛。

2011年IASP官方学术期刊PAIN发表了神经病理性疼痛(Neuropathic Pain，NPP)的新定义：躯体感觉神经系统的损伤或疾病直接造成的疼痛，可继发于多种疾病或损伤，如中风，糖尿病等。NPP是目前最难治疗的疾病之一，给社会以及个人的生活带来了巨大的负担。因此，急需研究新的方法来治疗神经病理性疼痛。

在神经病变中对有效的可溶性环氧水解酶(sEH)抑制剂作用的初步研究旨在比较疼痛模型中COX水平与炎性疼痛的关系。Inceoglu等[Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States ofAmerica,2008,105(48):18901～18906]发现在慢性疼痛模型中sEH抑制可以阻断糖尿病神经病变，因此它被提议作为阴性对照实验模型。这是令人兴奋的一件事，因为大多阻断COX的NSAID对神经病理性疼痛几乎没有效果[European Journal of Pharmacology,2013,700(1-3):93～101]。Inceoglu[Proc NatlAcad Sci U S A,2012,109(28):11390～11395]等在临床前模型中探索sEH抑制剂对糖尿病性神经病变的作用，揭示了sEH抑制剂对机械疼痛阈值的剂量依赖性改善，且sEH抑制剂优于加巴喷丁的标准治疗。这种抗痛觉过敏与葡萄糖耐量、胰岛素耐受和葡萄糖刺激的胰岛素分泌的变化无关。Wagner等[Behavioural Brain Research,2017,326:69～76]在先天秋田小鼠I型糖尿病模型中进一步研究证明了sEH抑制剂的作用。在以秋田小鼠中为模型的研究中发现sEH抑制剂对小鼠糖尿病性神经病变有效，且sEH活性与该疾病严重性相关。Guedes A等[Equine Veterinary Journal,2017,49(3):345～351]在治疗严重的马蹄叶炎的研究中发现，sEH抑制剂比以往的标准治疗方法更有效，且sEH抑制剂作为治疗这种疾病的方法持续成功。由此可以推断sEH抑制剂可能是治疗神经病理性疼痛的有效策略之一。

现有环氧化物水解酶抑制剂的研究技术文献：

脲类抑制剂(J.Med.Chem.McElroy jm020269o supporting Info page1～39)、CN106163521、CN101304737：脲类抑制剂是近年来研究得比较多的，作用机制是脲素中的羰基氧与EH中的Tyr381、Tyr465以氢键结合，与Gln382相互作用来稳定环氧化物的负电荷，其羰基端的Asp333还可以接受酶抑制剂的氢键然后共同作用。然而当脲素药效团左右连接的基团不同时，它们的抑制效果也就不同。因此可以根据左右基团的不同将脲类抑制剂进行以下分类：

1)环烷烃-脲类抑制剂(Annu Rev Pharmacol Toxicol，2005，45：311～333.、BiolChem，2000，15：265～275)；