[发明专利]取代的哒嗪酮化合物

说明书

本发明提供了一种取代的哒嗪酮化合物的药物组合物及其用途，所述的取代的哒嗪酮化合物如式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明化合物为THR‑β激动剂，可以用于治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病。

本申请是申请日为2019年01月17号、申请号为201910043782.X、发明名称为“取代的哒嗪酮化合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的哒嗪酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈，这些氘取代的化合物可作为THR-β激动剂，且可用于治疗和/或预防甲状腺激素类似物调节的疾病用途，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。

背景技术

甲状腺激素(Thyroid hormone，TH)由甲状腺产生并且以下面的两种不同形式分泌到循环系统(下丘脑/垂体/甲状腺系统)中：3,5,3’,5’-四碘-L-甲状腺原氨酸(T4)和3,5,3’-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。尽管T4是由甲状腺分泌的主要形式，但是T3是生理上更活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化成T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要在肝和肾中。

甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体(TRs)介导。TRs分别由位于人类染色体17和3上的不同基因表达α和β编码而来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生二个亚型，即TRα1，TRα2，TRβ1，TRβ2。TRβ1和TRβ2由启动子差异表达得到，这两个亚型仅在氨基末端存在差异。TRα1和TRα2由前体mRNA的差异剪接而来，主要在羧基末端存在差异。其中，TRα1、TRβ1和TRβ2可结合甲状腺激素。已经显示，甲状腺激素受体亚型在特殊生理响应的贡献方面可以不同。TRβ1在肝中在调节促甲状腺激素和调节甲状腺激素的作用中起重要作用。TRβ2在调节甲状腺刺激激素方面起主要作用。

甲状腺激素具有降低血清低密度脂蛋白(LDL)的作用。甲状腺机能亢进与低的总血清胆固醇有关，这归因于甲状腺激素增加肝LDL受体表达并且刺激胆固醇向胆汁酸的代谢。甲状腺功能减退与高胆固醇血症有关，并且已知甲状腺激素替代疗法降低了总胆固醇。甲状腺激素还可以降低动脉粥样硬化和其它心血管疾病的危险。动脉粥样硬化血管病的发病率与LDL胆固醇水平直接相关。甲状腺激素通过增加代谢率、氧消耗和放热，从而降低体重，改善与肥胖有关的共发病而对肥胖患者具有有益效果，并且还可以对于患有2型糖尿病的肥胖患者的血糖控制具有有益效果。

避免甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的不良效果同时保持甲状腺激素的有益效果的甲状腺类似物的开发将打开治疗以下疾病患者的新途径：代谢疾病如肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病和其它病症如肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，动脉粥样硬化，心血管疾病，甲状腺功能减退，甲状腺癌，甲状腺疾病，以及相关病症和疾病。