[发明专利]T细胞受体或其抗原结合片段及应用

说明书

本发明公开了T细胞受体或其抗原结合片段及应用，编码T细胞受体的核酸，包含T细胞受体的核酸的载体以及经修饰的细胞及其制备治疗肿瘤的产品和筛选检测抗原、制备疫苗中的应用。

技术领域

本发明本发明属于细胞免疫学、基因工程领域，涉及T细胞受体或其抗原结合片段及应用。

背景技术

T细胞受体基因工程改造的T细胞(T cell receptorgene engineered Tcells，TCR-T)疗法是以修饰T细胞为基础的肿瘤过继免疫治疗方法，可以凭借其对肿瘤特异性抗原的高亲和性识别能力，在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。根据目前开展的相关临床试验，已经证明了TCR-T细胞疗法在治疗恶性黑色素瘤、骨髓瘤等恶性肿瘤中有显著疗效，具有很大的发展潜力。

TCR是T细胞表面的特征性标志，介导识别提呈的抗原。TCR分子属于免疫球蛋白超家族，是由两条不同的肽链组成的异二聚体，每条肽链分为胞外区(包括结合抗原的可变区及与之相连的恒定区)、跨膜区和胞质区。肽链氨基端在细胞外，羧基端在细胞内。其中可变区氨基端肽链的氨基酸顺序变化较大，保守区近膜端肽链的氨基酸顺序变化较小。TCR可分为αβTCR和γδTCR两类，在外周血中，90％～95％的T细胞表达的TCR由α和β两条链组成。采取基因转载体将目标TCR的α链和β链基因插入的方式，制备具有特定肿瘤抗原特性的TCR-T细胞。外源基因所表达的TCR以非共价键形式结合CD3分子，形成表达于细胞膜上的TCR-CD3复合物，进一步识别MHC-抗原肽复合物。细胞内原有的信号转导结构诱发T细胞活化，然后对靶细胞进行特异性杀伤。

免疫疗法的飞速发展为人类对抗肿瘤带来了新希望，然而TCR-T细胞临床免疫治疗也面临一些挑战，提高TCR-T细胞治疗的有效性和安全性成为目前研究的重点。

发明内容

本发明涉及T细胞受体或其抗原结合片段，并且涉及用于治疗应用、诊断应用的用途。

本发明的一个方面涉及T细胞受体或其抗原结合片段，其包含Vα和/或Vβ，其中所述Vα、所述Vβ或二者包含多个互补决定区(CDR)。

在一个实施方案中，所述的T细胞受体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO.7所示的VβCDR3氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述的T细胞受体或其抗原结合片段包含SEQ IDNO.8所示的VβCDR3氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述的T细胞受体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO.9所示的VβCDR3氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述的T细胞受体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO.10所示的VβCDR3氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述的T细胞受体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO.11所示的VβCDR3氨基酸序列。

在一个实施方案中，所述T细胞体或其抗原结合片段还包含SEQ ID NO.1的VαCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO.2的VαCDR2氨基酸序列，SEQ ID NO.3的VαCDR3氨基酸序列。

在一个实施方案中，所述T细胞体或其抗原结合片段还包含如SEQ ID NO.5所示的VβCDR1氨基酸序列，如SEQ ID NO.6所示的VβCDR2氨基酸序列。

在一个实施方案中，所述T细胞体或其抗原结合片段包含如SEQ ID NO.4所示的Vα氨基酸序列和/或如SEQ ID NO.12所示的Vβ氨基酸序列。在另一个实施方案中所述T细胞体或其抗原结合片段包含如SEQ ID NO.4所示的Vα氨基酸序列和/或如SEQ ID NO.13所示的Vβ氨基酸序列。在另一个实施方案中所述T细胞体或其抗原结合片段包含如SEQ ID NO.4所示的Vα氨基酸序列和/或如SEQ ID NO.14所示的Vβ氨基酸序列。在另一个实施方案中所述T细胞体或其抗原结合片段包含如SEQ ID NO.4所示的Vα氨基酸序列和/或如SEQ ID NO.15所示的Vβ氨基酸序列。在另一个实施方案中所述T细胞体或其抗原结合片段包含如SEQ IDNO.4所示的Vα氨基酸序列和/或如SEQ ID NO.16所示的Vβ氨基酸序列。