[发明专利]一种改进的TCR及其应用

说明书

本发明提供一种改进的TCR及其应用，另外提供编码本发明的TCR的核酸、包含本发发明的TCR的载体和宿主细胞及其应用。

技术领域

本发明本发明属于细胞免疫学、基因工程领域，涉及一种改进的TCR及其应用。

背景技术

T细胞受体基因工程改造的T细胞(T cell receptor-gene engineered T cells，TCR-T)疗法是以修饰T细胞为基础的肿瘤过继免疫治疗方法，可以凭借其对肿瘤特异性抗原的高亲和性识别能力，在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。

TCR是T细胞表面能够特异性识别抗原和介导免疫应答的分子，由2条高度可变的异质肽链通过二硫键连接构成。目前已知，TCR的多肽链依据抗原结构和编码基因的不同，有α、β、γ和δ4种，因此TCR可分为αβTCR和γδTCR这2种。人外周血T细胞绝大多数表达αβTCR(约95％)，少数表达γδTCR(约5％)(CHENG M,HU S.Lung-residentγδT cells and theirroles in lung diseases[J].Immunology,2017,151(4):375-384)。

与其他T细胞的治疗方式相比，TCR-T细胞免疫疗法存在以下优势：(1)能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原；(2)严重的细胞因子风暴发生率低；(3)TCR-T细胞具有免疫记忆功能，可以在体内存活较长时间。然而，目前应用的TCR-T细胞尚存在诸多不足，目前的临床有效率相对较低。当前，寻找有效的肿瘤靶抗原，克隆出高亲和力的TCR，以及优化TCR的转化效率，仍是研究的重点。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明的主要目的在于提供改造的TCR，当将该改造的TCR引入自体免疫细胞并再输注入患者时，其具有改善的治疗效果。

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的细胞培养、分子遗传学、核酸化学、免疫学实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

如本文中所使用的，术语“肿瘤”或“肿瘤疾病”意指良性肿瘤和恶性肿瘤两者或赘生物并且包括黑素瘤、淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。肿瘤组织的说明性实例为皮肤肿瘤，诸如恶性黑素瘤和蕈样霉菌病；血液系统肿瘤，诸如白血病，例如，急性淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞白血病或慢性髓细胞白血病；淋巴瘤，诸如霍奇金疾病或恶性淋巴瘤；妇科肿瘤，诸如卵巢肿瘤和子宫肿瘤；泌尿系肿瘤诸如前列腺肿瘤、膀胱肿瘤或睾丸肿瘤的那些；软组织肉瘤、骨肉瘤或非骨肉瘤、乳腺肿瘤；垂体肿瘤、甲状腺肿瘤和肾上腺皮质肿瘤；胃肠肿瘤诸如食道肿瘤、胃肿瘤、肠肿瘤和结肠肿瘤的那些；胰腺肿瘤和肝肿瘤；喉乳头状瘤以及肺肿瘤。在本发明背景下的优选肿瘤选自黑素瘤、肺肿瘤、子宫内膜肿瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤、白血病或前列腺肿瘤。

如本文中所使用的，术语“分离的”或“被分离的”指的是，从天然状态下经人工手段获得的。如果自然界中出现某一种“分离”的物质或成分，那么可能是其所处的天然环境发生了改变，或从天然环境下分离出该物质，或二者情况均有发生。例如，某一活体动物体内天然存在某种未被分离的多聚核苷酸或多肽，而从这种天然状态下分离出来的高纯度的相同的多聚核苷酸或多肽即称之为分离的。术语“分离的”或“被分离的”不排除混有人工或合成的物质，也不排除存在不影响物质活性的其它不纯物质。

如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体和/或赋形剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的，并且包括但不限于：pH调节剂，表面活性剂，佐剂，离子强度增强剂。例如，pH调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液；表面活性剂包括但不限于阳离子，阴离子或者非离子型表面活性剂，例如Tween-80；离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。