[发明专利]一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物

说明书

本发明提供了一种取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述取代的苯并咪唑类化合物为如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。本发明化合物可用于治疗和/或预防MEK导致的相关疾病，例如过度增殖性疾病、胰腺炎、肾疾病、胚细胞移植、与血管发生或血管形成有关的疾病。

本申请是申请日为2018年11月13号、申请号为201811344212.6、发明名称为“一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(甲基-d₃)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺，这些氘取代的化合物具有MEK蛋白酪氨酸激酶的抑制活性，且可用于治疗和/或预防MEK激酶导致的疾病的用途，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。

背景技术

丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatied protein kinases，MAPK)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPK信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应的过程中具有至关重要的作用。MAPK有三条并行的信号通路：1)ERK信号通路(Extemal-signal regulatedkinase，MAPK/ERK)；2)JNK/SAPK信号通路；3)P38MAPK通路。

MAPK/ERK信号传导通路是细胞外信号向包内传递的关键通路，也是近十年来研究关于细胞增殖、分化、凋亡信号传导通路的热门研究对象，具体传导途径为RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK。当细胞外刺激物(如生长因子)与相应受体结合后，生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein2，Grb2)与激活的受体结合，再与鸟甘酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor，GEF)SOS的C端富含脯氨酸的序列相互作用形成受体-Grb2-SOS复合物。SOS与受体或受体底物上的酪氨酸(Tyr)磷酸化位点结合，导致细胞质蛋白SOS向膜转位，并在Ras附近形成高浓度的SOS，SOS与RAS-GDP结合，促使GTP取代Ras上GDP从而活化Ras。活化的Ras作为衔接蛋白与Raf结合，将Raf从细胞质转移到细胞膜。Raf被Raf激酶激活后，其C端催化区域能与MEK结合，并使MEK催化区中Thr和Ser磷酸化，从而使MEK激活。MEK可使ERK的酶催化区域的TXY基序磷酸化而活化。ERK是Ras丝裂原信号转导下游的核心元件。激活的ERK可促使细胞质靶蛋白磷酸化或者调节其他蛋白激酶的活性，更重要的是激活的ERK进入核内，促进多种转录因子磷酸化。

RAF的唯一底物是MEK。而MEK的唯一底物是ERK，ERK也只能被MEK激活。正是由于以上MEK的特异性，它在RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK信号传导通路中表现出了非常重要的作用。MEK也成为目前研究较多的抗增殖药物的作用靶标。

Selumetinib，又名AZD6244并且化学名为6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，是Array BioPharma研发的MEK抑制剂，后转让给AstraZeneca。目前，Selumetinib用于治疗多种癌症的研究处于临床阶段，例如非小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺癌等。