[发明专利]一种mTOR信号通路小分子抑制剂在制备肺癌化疗药物中的应用

说明书

本发明公开了一种mTOR信号通路小分子抑制剂在制备肺癌化疗药物中的应用，所述抑制剂由下列化学结构式表达：本发明新开发的mTOR信号通路抑制剂可通过下调mTORC1上游RagD表达及受体酪氨酸激酶磷酸化来抑制mTOR通路的活性；并在与顺铂联合化疗时促进肺鳞癌细胞对化疗药的敏感性。从而有望将其开发为新的抗肿瘤药物，为改善肺癌患者对化疗药物的反应提供一个潜在靶点。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及mTOR信号通路抑制剂，具体涉及一种mTOR信号通路小分子抑制剂及其在制备肺癌化疗药物中的应用

背景技术

2018 GLOBOCAN及中国癌症中心的数据显示，肺癌的发病率和死亡率均居全球癌症之首。对于大部分晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者，顺铂(cisplatin)是有效并广泛应用的一线化疗药物。过去25年肺癌患者化疗后的5年生存率仍未见显著提高，仅为15％。长期化疗导致的耐药性，是影响肺癌患者整体治疗效果，导致化疗失败的主要原因之一。因此，深入地开展肺癌化疗耐药机制的研究及针对性地开发新的靶向药物是我们迫切需要解决的问题，对提高肺癌患者的治疗和生存率具有重要的临床现实意义。

Nrf2信号通路是引起肺癌细胞增殖和耐药的重要信号通路，可作为提高肺癌患者对化疗药物敏感性的潜在靶点。在最近的一项Anju Singh的研究中，作者通过利用NSCLC肺腺癌细胞系(A549)对MLSMR药物库中400000种临床化合物进行高通量筛选，发现ML385能通过与转录因子Nrf2的DNA结合域特异性结合，抑制其下游靶基因的转录与表达。

然而关于ML385抑制mTOR信号通路的作用，国内外均未见报道。mTOR信号通路是细胞增殖分化的重要调控因子，该通路失调在肺癌的肿瘤发生、细胞增殖，及化疗耐药中起到中枢调控作用。mTOR在细胞内至少有两种不同的复合物：mTORC1和 mTORC2，研究较为成熟的是mTORC1信号通路。mTORC1上游受到具酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinases,RTKs)活性的生长因子受体及Rag GTP酶(RagA/B；RagC/D) 调节。mTORC1下游的直接底物为S6K和4EBP1；前者被磷酸化激活后可通过磷酸化核糖体蛋白S6促进核糖体的发生及蛋白合成，后者磷酸化后可促进mRNA的翻译。随着对mTOR信号通路及其在肺癌中重要作用的研究逐渐深入，针对该信号通路开发新的通路抑制剂对肺癌的治疗具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供Nrf2通路小分子抑制剂ML385其抑制mTOR通路的新功能，并与顺铂联合化疗时促进肺鳞癌细胞对化疗药的敏感性。

本发明的技术方案为：一种mTOR信号通路小分子抑制剂，结构式为

在制备肺癌化疗药物中的应用。

一种mTOR信号通路小分子抑制剂与顺铂化疗药物的联合使用。

有益效果

本发明新开发的mTOR信号通路抑制剂可通过下调mTORC1上游RagD表达及受体酪氨酸激酶磷酸化来抑制mTOR通路的活性；并在与顺铂联合化疗时促进肺鳞癌细胞对化疗药的敏感性。从而有望将其开发为新的抗肿瘤药物，为改善肺癌患者对化疗药物的反应提供一个潜在靶点。

附图说明

图1：ML385刺激肺鳞癌细胞的时间梯度和浓度梯度。

图2：肺鳞癌细胞中ML385可抑制Nrf2及mTOR信号通路的活化。

图3：肺鳞癌细胞中ML385可下调mTOR通路上游RagD的表达。

图4：肺鳞癌细胞中ML385抑制mTOR通路上游RTKs的磷酸化。

图5：ML385促进肺鳞癌细胞对顺铂的药物敏感性。