[发明专利]一种盐酸达泊西汀消旋体的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸达泊西汀消旋体的制备方法，本发明使用1‑(3‑苯丙氧基)萘为原料，经卤代、胺化、氢化脱卤等得到盐酸达泊西汀消旋体(V)。本发明方法的收率高、后处理方便，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种盐酸达泊西汀消旋体的制备方法。

背景技术

达泊西汀化学名为(+)-S-(N，N-二甲氨基)-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙烷是一个选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。其是世界上第一个被批准用于治疗早泄的口服药，具有半衰期短，不良反应小等特点，2009年率先在欧洲上市，现已越来越受到人们的重视。

达泊西汀分子中含一个手性中心，合成方法主要有两种思路，一种是非手性合成法，即先得到消旋体达泊西汀或其中间体，再进行拆分得到单一构型的达泊西汀；另一种为不对称合成法，即不需要经过手性拆分便可获得光学纯的目标化合物，但这类合成法存在步骤较长，操作复杂，成本昂贵等问题，不适宜进行工业化生产。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供所述盐酸达泊西汀消旋体的制备方法。

技术方案：本发明提供一种具有通式(V)结构的盐酸达泊西汀消旋体的制备方法，其特征在于：

其中：X代表Cl、Br或I；

工艺为：化合物II用卤化剂卤代得到化合物III，化合物III与二甲胺反应得到化合物IV，化合物IV通过氢化脱卤反应得到化合物V。

进一步地，化合物II制备化合物III时使用的催化剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈(AIBN)，使用的溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氯化碳中的一种或者任意两者的混合物。

进一步地，所述卤化剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、液溴、氯气、碘、1，3-二溴-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮或二溴海因。

进一步地，所述盐酸达泊西汀消旋体的盐酸盐为：N，N-二甲氨基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙-1-胺盐酸盐(I)。

进一步地，所述盐酸达泊西汀消旋体为：1-氯-4-(3-氯-3-苯基丙氧基)萘。

进一步地，当X为Br时，本发明化合物(I)可用下列方法制备：

由II制备化合物III-1时，所用卤化剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、液溴、1，3-二溴-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮或二溴海因，优选NBS；所用催化剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈(AIBN)，优选过氧化苯甲酰；所用溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氯化碳中的一种或者任意两者的混合物，优选四氯化碳；化合物II与卤代剂的摩尔比优选为1∶1～1∶3。

由化合物III-1和二甲胺反应制备化合物IV-1时，所用溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或者任意两者的混合物，优选丙酮；化合物III-1与二甲胺的摩尔比优选为1∶1～1∶10。

由化合物IV-1通过催化氢化脱卤制备化合物V时，所用溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、冰醋酸或环己烷中的一种或者任意两者的混合物，优选甲醇和冰醋酸的混合溶剂；所用催化剂为5％～10％的Pd/C或雷尼镍，优选10％钯碳。

由化合物V制备化合物I时，所用的酸为氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液或氯化氢饱和的二氯甲烷溶液，优选氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液；所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种或者任意两者的混合物，优选乙酸乙酯。

进一步地，当X为Cl时，本发明化合物(V)可用下列方法制备：