[发明专利]二氢青蒿素/神经递质拼合物及其合成方法和用途

说明书

本发明公开了一种二氢青蒿素/神经递质拼合物及其合成方法和用途，其结构如式I所示，其中，标*处为β‑构型；R为β‑氨基丙酰基、γ‑氨基丁酰基或2‑(1H‑咪唑‑4‑基)乙基。本发明的化合物为首次报道，其对神经退行性疾病有治疗效果，可用于制备治疗神经退行性疾病的药物，尤其可用于制备治疗抑郁症的药物。相比于其它现有技术，本发明的化合物制备工艺简单、容易实现工业化。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种二氢青蒿素/神经递质拼合物及其 合成方法和在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗抑 郁症的药物中的应用。

背景技术

抑郁症是精神系统疾病中较常见的一种疾病，临床发病率较高，主要临床 表现为抑郁、悲伤、沮丧、绝望等情绪性症状，患者多伴有不同程度的睡眠障 碍、社交恐惧等，严重者有较高的自杀性倾向，严重影响日常生活及职业发展 等。抑郁症病情复杂、易反复，严重者可在入院治疗期间频繁出现自杀表现或 多次入院治疗。抑郁症可单独发病，也可合并其他病症。

传统治疗抑郁症多使用抗抑郁药物进行治疗。对于病情较轻的抑郁症患者 建议给予心理治疗，若病情继续发展至中度、重度，可使用抗抑郁药物减轻其 抑郁症状，缓解其自杀或悲伤绝望情绪，但仍需结合心理治疗。

传统治疗药物有三环类药物，如多塞平、去甲丙咪嗪及阿米替林等。近年 来，抗抑郁药物有了新发展，出现了如靶类药物、羟色胺再摄取药物(SSRI) 等。目前，SSRI在抑郁症中应用范围较广、应用率较高，可特异性抑制突触前 膜，并对突触间隙产生摄取作用，合成5-羟色胺(5-HT)，提高5-HT浓度，强 化神经冲动传导，从而对抑郁症状产生治疗效果。然而，大部分的SSRI药物在 治疗期间可产生恶心、呕吐等胃肠道反应及眩晕、头痛等不良反应。因此，对 抑郁症的发病机制的研究和新治疗药物的开发仍有待深入的研究。

抑郁症属于中医“郁证”范畴。以此为指导的中药抗抑郁治疗，其疗效确 切，具有多成分、多靶点、多途径、安全性高等特点。因此，从相关中药中获 得先导化合物并进行多靶点拼接设计形成新颖的抗抑郁症药物，这样的策略有 其独特的优势。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种二氢青蒿素/神经递质拼合物。

本发明的另一目的在于提供上述的二氢青蒿素/神经递质拼合物的合成方 法。

本发明的再一目的在于提供上述的二氢青蒿素/神经递质拼合物在制备治疗 神经退行性疾病药物中的应用，尤其在制备治疗抑郁症药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种二氢青蒿素/神经递质拼合物，其结构如式I所示：

其中，标*处(12位)为β-构型。

式I中，R＝β-氨基丙酰基时，式I化合物命名为CTL-B-1；

R＝γ-氨基丁酰基时，式I化合物命名为CTL-B-2；

R＝2-(1H-咪唑-4-基)乙基时，式I化合物命名为CTL-B-3。

上述的二氢青蒿素/神经递质拼合物CTL-B-1和CTL-B-2的合成方法，首先 是二氢青蒿素在路易斯酸催化下，与2-溴代乙醇发生缩醛化反应，然后加入碘 化钠、叠氮化钠生成叠氮化合物，再经还原剂还原得到氨基化合物，然后再与 Fmoc保护的丙氨酸或丁氨酸发生酰胺化反应，再脱去Fmoc保护剂，得到目标 化合物。

本发明的二氢青蒿素/神经递质拼合物CTL-B-1/CTL-B-2的合成路线如下 所示：