[发明专利]一种(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的拆分方法

说明书

本发明公开了一种(S)‑1，2，3，4‑四氢‑1‑萘甲酸的拆分方法，所述制作方法包含以下步骤：步骤一：向三口瓶中加入甲基叔丁基醚，加入1,2,3,4‑四氢萘甲酸和R‑(+)‑苯乙胺，升温至回流，后降温搅拌，过滤；滤液收集待用，滤饼烘干得化合物III；步骤二：向步骤一中得到的化合物III加入乙酸乙酯，再加入盐酸水溶液，搅拌静置分层，上层有机相干燥处理，过滤减压浓缩的化合物I；步骤三：将步骤一中收集的滤液减压浓缩至干，加入盐酸水溶液，加入乙酸乙酯萃取，将萃取的有机相减压浓缩至干。该(S)‑1，2，3，4‑四氢‑1‑萘甲酸的拆分方法，通过回收‑消旋‑拆分的方法提高产率，大大节约了生产成本，且产品纯度高，易于回收，能够满足规模化生产。

技术领域

本发明涉及工程资料存储分享技术领域，具体为一种(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的拆分方法。

背景技术

(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸为手性分子(化合物Ⅰ)，是制备手性药物盐酸帕洛诺司琼的关键中间体。盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron HCl)注射剂是用于预防和治疗化疗引起的急性或延迟性恶心、呕吐的一种安全、有效、疗效持久的止吐剂。目前全球已有多个国家上市，商品名为Aloxi。盐酸帕洛诺司琼的化学名称为：(3aS)2-[(3S)-1-氮杂双环(2.2.2)辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯肼[de]异喹啉酮盐酸盐，其结构如下：

化学拆分法是手性药物制备最主要的方法，其与其他制备方法相比，具有经济省时、操作简便的优点。目前报道制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的文献不多，通过拆分法制备的方法更少。专利US5510486报道了一种通过加入拆分剂奎宁拆分1,2,3,4-四氢萘甲酸消旋体，再用盐酸酸化形成目标化合物(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(化合物Ⅰ)的方法，但是该方法总收率较低，不足30％。专利CN107382697A在之前的方法基础上回收了拆分后产生的异构体(R)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸，再通过消旋，再拆分，重复回收-消旋-拆分操作3次后将拆分收率提高到了80％以上。但是拆分剂奎宁分子量很大导致每次拆分奎宁用量很大，且奎宁价格昂贵，如果能找到一种便宜的拆分剂替代奎宁那就可以大大降低生产成本。

为了解决上述问题，发明人通过研究，开发了一种使用廉价的拆分剂来拆分(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的新方法，同时也可通过回收-消旋-拆分的方法提高产率，大大节约了生产成本，易于规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的拆分方法，通过回收-消旋-拆分的方法提高产率，大大节约了生产成本，易于规模化生产。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的拆分方法，所述制作方法包含以下步骤：

步骤一：向三口瓶中加入甲基叔丁基醚，加入1,2,3,4-四氢萘甲酸和R-(+)-苯乙胺，升温至回流，后降温搅拌，过滤；滤液收集待用，滤饼烘干得化合物III；

步骤二：向步骤一中得到的化合物III加入乙酸乙酯，再加入盐酸水溶液，搅拌静置分层，上层有机相干燥处理，过滤减压浓缩的化合物I；

步骤三：将步骤一中收集的滤液减压浓缩至干，加入盐酸水溶液，加入乙酸乙酯萃取，将萃取的有机相减压浓缩至干，得到化合物II；

步骤四：将化合物II加入到氢氧化钠水溶液，升温搅拌，降温，加入盐酸水溶液，加入乙酸乙酯萃取，萃取的有机相减压浓缩至干，得到白色固体，即为化合物1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸；

步骤五：再将上述得到的化合物1,2,3,4-四氢-萘甲酸继续重复上述步骤一到步骤四的操作3次。

优选的，所述步骤一至步骤四反应是为：