[发明专利]一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法和用途，属于医药制剂技术领域。一种含多西他赛的药物组合物，包括多西他赛、表面活性剂、pH调节剂和溶剂，所述多西他赛药物组合物通过以下方法制得：取处方量的表面活性剂，调节表面活性剂的pH值至3.0‑4.5；加入处方量的多西他赛，混合均匀；加入溶剂，混合均匀，并调节最终混合物溶液的pH值为3.0‑4.5。本发明实的含多西他赛的药物组合物，通过改变加料顺序和控制多西加入前的溶剂体系的pH为3.0‑4.5，能获得品质更好的多西他赛药物组合物产品。

技术领域

本发明涉及一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法和用途，属于医药制剂技术领域。

背景技术

多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，其通过促进微管聚集，并阻止微管正常性的生理解聚，从而避免了癌细胞的快速分裂，使其停止在G2期和M期，直至死亡。无论是单药还是与其他药物联合使用，在治疗多种实体肿瘤(乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等)中均显示出良好的疗效。多西他赛注射液1995年4月在墨西哥首次上市，11月份在欧盟上市，1996年被FDA批准，1997年在我国批准进口，目前在中、欧、美、日等近百个国家或地区获准销售，国内也有多种仿制药获得上市。

由于多西他赛与水接触极易发生降解，多西他赛产品多为无水状态保存。临床使用时，通过用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液多西他赛进行溶解稀释后直接使用。同时，又由于多西他赛难溶于水，为了保证临床使用的便捷性、保证临床使用药品的质量一致性，药厂出厂的多西他赛产品多为含有表面活性剂、溶剂和pH调节剂的无水混合溶液。表面活性剂和溶剂主要用于增加多西他赛在混合液体中的溶解度，以达到注射剂临床使用对不容物的质量要求，pH调节剂主要用于保证注射剂的pH值满足最终临床使用需要和保证药品在储存期间的化学稳定性。

申请人在先的中国专利申请CN107157926A公开了一种多西他赛注射剂的制备方法。该制备方法主要包括以下三个步骤：1)将适量的枸橼酸加入到聚山梨酯80中，搅拌至完全溶解；2)将处方量的多西他赛加入到步骤(1)所得的溶液中，加入的同时开启搅拌；3)步骤2结束后加入适量无水乙醇溶液并混合均匀。上述工艺步骤主要是通过控制多西他赛的加入速度来提高最终注射剂的质量的。发明人在上述工艺的研究成果基础上，进一步研究发现，上述制备方法，加入多西他赛的溶液的pH值也对最终的多西他赛注射剂品质有重大影响。

发明内容

本发明的目的在于在申请人的在先研究成果的基础上，提供一种具有更高质量的多西他赛药物组合物。本发明的进一步目的在于进一步提供一种能够制备更高质量多西他赛药物组合物的制备方法，以及该多西他赛药物组合物在制备在制备治疗肿瘤药物中的用途。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种含多西他赛的药物组合物，包括多西他赛、表面活性剂、pH调节剂和溶剂，所述多西他赛药物组合物通过以下方法制得：

1)取处方量的表面活性剂，向表面活性剂中加入适量的pH调节剂并混合均匀，调节混合液体的pH值至3.0-4.5；

2)向步骤1所得混合溶液中加入处方量的多西他赛，混合均匀；

3)向步骤2所得混合溶液中加入溶剂，混合均匀，并调节最终混合物溶液的pH值为4.5。

上述表面活性剂是指：能够增加多西他赛和上述溶剂之间的相容效果、同时增加多西他赛在水中的溶解能力，可以使水难溶性的多西他赛溶解在临床使用的5％葡萄糖注射液或者0.9％氯化钠注射液中的一类物质，如聚山梨酯、环糊精、聚氧乙烯蓖麻油等。

上述溶剂是指：能够溶解多西他赛、并且增加多西他赛在水中的溶解能力、可用于临床注射的一类物质，如乙醇、异丁醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙腈等。