[发明专利]吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物及制备方法和应用

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法，还具体涉及一种药物组合物，其主要由活性成分吡唑并嘧啶类小分子化合物和用于吸入给药的药用辅料组成，所述的吡唑并嘧啶类小分子化合物包括上述吡唑并嘧啶类化合物。还涉及上述吡唑并嘧啶类化合物或其制备方法在心肺血管疾病治疗中的应用，以及上述药物组合物在心肺血管疾病治疗中的应用。该吡唑并嘧啶类化合物的制备工艺简单，产物单一；该药物组合制剂避免了生物活性分子的局限性，吸入制剂在动物体内的吸收效果明显，其应用于肺动脉高压有明显治疗优势，研发前景良好，有望成为新的肺动脉高压靶向药物，且其合成费用低，容易储藏和运输。

【技术领域】

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物及制备方法和应用。

【背景技术】

肺动脉高压是一种以肺动脉压力升高为典型临床特征和以肺动脉血管重塑为主要病理特征，能导致右心室代偿性增生、肥厚乃至衰竭的一种严重危害人类生命健康的疾病。从全世界的范围来看，普通人群的肺动脉高压发病率约为百万分之二，其中年轻女性的发病率较高，男女比例约为1:2.3，患者的平均存活时间为2.8年。

研究表明肺动脉高压是由内皮细胞功能障碍和内皮细胞凋亡引发的一种进行性疾病。在内皮细胞的功能中骨形态发生蛋白(Bone morphogenetic protein，以下简称BMP)信号通路发挥着重要作用，BMP信号通路会影响血管系统发育以及维持血管稳态和内环境稳定。并且，大量研究数据表明BMP信号异常与肺动脉高压的发病机制有重要的关系。其中BMP二型受体的基因突变在家族性肺动脉高压中有大约80％的出现几率，在特发性肺动脉高压患者中大约有15-20％的出现几率。另外在特发性肺动脉高压患者中，即使有些患者不存在BMP二型受体的基因变异，BMP二型受体在肺血管区域的表达量也有显著的下降。

近年来，针对肺动脉高压的治疗也取得了一定的进展，临床上针对肺动脉高压也存在几类普遍使用的治疗药物，但是肺动脉高压的死亡率还是很高。目前的临床治疗药物主要包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和前列环素类似物等。其中内皮素受体拮抗剂的治疗机制是抑制血管内皮素的促血管收缩和促血管平滑肌细胞增殖作用，从而达到治疗作用，常见的有波生坦、安立生坦等；磷酸二酯酶抑制剂是通过抑制环磷酸鸟苷酸的降解从而延长其对肺动脉血管的扩张作用，常见的有西地那非、他达拉非和伐地那非等；前列环素类似物可以模拟人体内前列环素的生理结构，具有血管扩张作用以及抗血管增生作用，常见的有曲前列素、贝前列素等。在世界范围内临床使用的治疗药物基本上均属于通过扩张血管来缓解血管压力，并没有一种针对肺动脉高压发病机制并且可以直接改善肺动脉高压血管重塑的病理特征的药物。

研究人员针对BMP信号通路对肺动脉高压的治疗方式也进行了多种尝试研究。2015年Lu Long等研究人员提出可以使用生物活性小分子BMP9选择性上调内皮细胞的BMP二型受体的表达量从而达到治疗肺动脉高压的作用。但是BMP9生物活性蛋白作为药物使用的局限性较多，包括蛋白生物合成费用以及储存运输条件等方面，目前该方法也未在临床推广使用。

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物，以及吡唑并嘧啶类化合物和其药物组合物的制备方法和它们在治疗心血管疾病中的应用。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种吡唑并嘧啶类化合物，其结构式为

本发明的另一目的是提供一种吡唑并嘧啶类化合物的制备方法，其合成路线可参见图2所示，该制备方法的制备原料易得，反应步骤简单，产物单一，所述的制备方法包括以下步骤：

S1：称取原料4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和DMSO，搅拌溶解，滴加哌啶，并在20～25℃下保温30～45min，得到粗中间体，对粗中间体后处理，得到中间体；

S2：称取中间体并投加到DMSO中溶解，加入碘苯和甲醇钠，升温至115～125℃，保温反应20h以上；