[发明专利]一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种高光学活性α‑烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用。本发明通过将芳基烷基取代的丙二酸单酯底物与手性环己基二胺衍生的磺酰胺类有机催化剂按摩尔比1∶(0.01～0.30)混合在有机溶剂中，在20～50℃温度下反应2～48h，得到α‑烷基苯乙酸化合物。该α‑烷基苯乙酸化合物可用于制备非甾体抗炎药、镇痛药和中枢神经兴奋药。本发明制备方法操作简单、条件温和、几乎没有副产物、催化剂易得、对映选择性高，并且反应产物通过简单转化就可用于合成具有重要生物活性医药中间体。

技术领域

本发明属于不对称合成领域，尤其涉及一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用。

背景技术

光学活性α-烷基苯乙酸类衍生物是在天然产物、生物活性化合物和药物中普遍存在的结构单元。例如，α-位含有手性中心的光学活性羧酸布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)，被广泛用作非甾体抗炎药和镇痛药；利他林(methylphenidate)作为中枢神经兴奋药等等。因为α-位含有手性中心的光学活性α-烷基苯乙酸类化合物广泛应用于医药领域，因此它们的制备受到有机化学家越来越多的关注。

不对称脱羧质子化反应是合成光学活性α-烷基苯乙酸的一种有效方式，由于其反应条件温和，操作简单，反应几乎没有副产物(仅有CO₂生成)，因此反应绿色环保的特性受到化学家的青睐(1.J.T.Mohr,A.Y.HongandB.M.Stoltz,Nat.Chem.,2009,1,359.)。虽然生物酶催化的α，α-烷基，芳基取代丙二酸的不对称脱羧质子化反应是制备光学活性的α-烷基苯乙酸衍生物的高效方法，但是生物仿生的有机小分子催化的不对称脱羧质子化反应，特别是对于开链的丙二酸底物，成功的反应例子还是很少，无论是催化剂对反应活性和对反应对映选择性的控制都不是非常理想。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用，旨在解决上述背景技术中现有技术的不足，以满足一系列手性药物的关键中间体的制备需求。

本发明是这样实现的，一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物，该化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：

上式(Ⅰ)中，Ar为含有一种到多种取代基的苯基、杂芳基、1-萘基或者2-萘基，该取代基包括C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素、羟基、酯基、磺酰基、羰基；

R¹为含有一种到多种取代基的苯基、杂芳基、1-萘基或者2-萘基，该取代基包括C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素、羟基、酯基、磺酰基、羰基；

R²为含有一种到多种取代基的C1～C100的烃基，该取代基包括苯基、羰基、氰基、C2～C10酯基、磺酰基、酰胺键、醚键、羟基、炔基、卤素、邻苯二甲酰亚胺基、C1～C10烷氧基、苯基取代C1～C4烷基、C3～C7的环烷基、苯基羰基、苯甲酰基、含N的五元或六元杂环以及具有苯并基C1～C6烃基、卤代、酯基、烷氧基的含N的五元或六元杂环；

*是指手性化合物的手性中心，它的绝对构型可以是(R)或者是(S)。

优选地，R²为含有一种到多种取代基的C1～C20的烃基。

本发明进一步公开了上述高光学活性α-烷基苯乙酸化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：将芳基烷基取代的丙二酸单酯底物与手性环己基二胺衍生的磺酰胺类有机催化剂按摩尔比1∶(0.01～0.30)混合在有机溶剂中，在20～50℃温度下反应2～48h，得到α-烷基苯乙酸化合物。

优选地，所述芳基烷基取代的丙二酸单酯底物的化合结构式如下式(Ⅱ)所示：