[发明专利]冠心病患者死亡风险相关的DNA甲基化组合物及其筛选方法和用途

说明书

本发明提供了一组评估冠心病生存预后风险的DNA甲基化标志物，所述的标志物包括以下基因所对应的甲基化位点：chr3:101901234、SEMA3B、CORO2B、SLC39A8、chr7:27235733、chr10:3086002、chr2:164594200、RNASEH1、chr10:134897731、ABCA3、ZNF444、UBE2E2、DAZAP1、NAT10、DDAH1和FKBP5。通过监测这16个位点甲基化水平的改变可预测冠心病患者的预后和死亡风险。本发明还基于这16个甲基化位点构建了评估冠心病生存预后风险的模型，通过该模型可以提高冠心病患者血液诊断和预后预测的准确性。本发明使用了Lasso Cox回归模型对重要变量进行筛选，使模型维度大幅降低，有助于降低检测成本并有利于在临床应用中的推广。

技术领域

本发明属于表观遗传学技术领域，涉及冠心病患者死亡风险相关的DNA甲基化组合物及其筛选方法和用途。

背景技术

冠心病，又称冠状动脉粥样硬化(AS)性心脏病，是一种冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。冠心病是目前世界范围内高发病率及致死率的疾病之一，其发病率呈逐渐升高趋势。柳叶刀公开数据显示，缺血性心脏病是过去十年间中国人群的第二大死因，其病理过程具有进展性、不可逆性等特征，其在发病率、入院率和医药治疗方面给社会带来负担。目前，冠心病死亡风险预测手段仍十分欠缺。因此，发现冠心病死亡风险相关的生物学标志物，进而对冠心病进展的病理生理学深入研究，具有重要意义。

冠心病的发生发展是环境因素与遗传因素相互作用的复杂过程，而异常的表观遗传学修饰是连接环境与遗传因素的桥梁。研究发现，多种分子和细胞生物学机制在冠心病的发生和发展过程中均有参与。其中，表观遗传修饰机制在心血管疾病的基因表达方面起到了重要的作用。DNA甲基化是表观遗传调控中重要的修饰方式，与基因调控、生物发育以及疾病的发生密切相关。DNA甲基化主要是指在DNA甲基化转移酶(DNMTs)的催化下，CpG(胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤)二核苷酸序列内的5’胞嘧啶被甲基共价取代的过程。DNA甲基化由DNA甲基转移酶(DNMTs)和DNA去甲基化酶共同调控，并且可以随细胞分裂而遗传给子代，在基因表达调控、染色体稳定和亲本印记中发挥着重要作用。DNA甲基化通过改变染色质结构并抑制转录因子和辅因子与相应靶位点的结合而抑制基因的转录，从而降低基因的表达水平。越来越多的研究表明，动脉粥样硬化的病理进程出现异常DNA甲基化改变与血管平滑肌细胞功能、AS的斑块形成和病变程度密切相关。另外，DNA甲基化异常参与动脉粥样硬化性心脏病的发生发展过程，是冠心病发病机制的一部分。与此同时，冠心病全基因组的甲基化研究发现其整体基因组呈低甲基化状态。因此，DNA甲基化可以作为高危患者的筛查及早期诊断的标志物。筛选与冠心病死亡风险相关的DNA甲基化标志物并构建风险评分模型，尤其是多个标志物的联合使用，对冠心病的治疗和预后具有重大意义。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种冠心病死亡风险相关的DNA甲基化位点集合及其筛选方法，并利用该标志物组合构建预测冠心病预后和死亡风险的模型。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

第一方面本发明提供了一组评估冠心病生存预后风险的DNA甲基化标志物，所述的标志物包括以下基因所对应的DNA甲基化位点：chr3:101901234、SEMA3B、CORO2B、SLC39A8、chr7:27235733、chr10:3086002、chr2:164594200、RNASEH1、chr10:134897731、ABCA3、ZNF444、UBE2E2、DAZAP1、NAT10、DDAH1和FKBP5。