[发明专利]一种盐酸特比萘芬的制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：于缚酸剂A中，N‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅱ)与(E)‑1，3‑二氯丙烯(Ⅲ)经取代反应得N‑(3‑氯烯丙基‑1)‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅳ)反应液；将反应液中N‑(3‑氯烯丙基‑1)‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅳ)与3，3‑二甲基‑1‑丁炔(Ⅴ)在复合催化剂和缚酸剂B作用下缩合反应得到(E)‑N‑(6，6‑二甲基‑2‑庚烯‑4‑炔基)‑N‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅵ)的反应液；反应液经过氨水络合水洗处理，得油状物；之后在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘芬粗品，经重结晶得到盐酸特比萘芬。本发明的制备方法不使用有机溶剂，环境友好，成本低，操作简单，适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种盐酸特比萘芬的制备方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

盐酸特比萘芬为广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，可以特异性的干扰真菌细胞壁的合成，并使细胞膜破坏和死亡，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。盐酸特比萘芬适用于手癣、足癣、体癣、甲癣以及花斑癣等。盐酸特比萘芬(TerbinafineHydrochioride)，是一种白色或类白色粉末的化学品，化学名称为(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，其结构式如下式I所示。

现有技术中已有关于盐酸特比萘芬的制备方法的报道，如：中国专利文件CN110423200A提供了一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，该方法向水中加入缚酸剂，搅拌溶解后加入N-甲基-1-萘甲胺和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔进行反应，冷却至室温；加入乙酸乙酯进行萃取，过滤后加入盐酸水溶液，搅拌、过滤得到盐酸特比萘芬粗品；之后将粗品提纯得到盐酸特比萘芬。中国专利文件CN101870655A提供了一种特比萘芬盐酸盐的制备方法，该方法将一定量的催化剂溶于有机溶剂中，加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，再依次加入碱、N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，于10-40℃进行缩合，所得产物在醇的体系中用氯化氢成盐得特比萘芬盐酸盐，通过醇水混合液重结晶得到合格产品。中国专利文件CN108017544A提供了一种特比萘芬的合成方法，该方法以水为溶剂，由一甲胺和1-氯甲基萘、1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔经过一步反应生成特比萘芬。

但是，以上反应路线中，特比萘芬是在溶剂中进行反应制备得到，产生大量废液，成本高，并且所得中间产物需后处理后进行下一步反应，制备步骤复杂。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸特比萘芬的制备方法，本发明的制备方法不使用有机溶剂，成本低，环境友好，操作简单，适宜工业化生产。

术语说明：

式Ⅰ化合物：盐酸特比萘芬，化学名称为：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐；

式Ⅱ化合物：N-甲基-1-萘甲胺；

式Ⅲ化合物：(E)-1，3-二氯丙烯；

式Ⅳ化合物：N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺；

式Ⅴ化合物：3，3-二甲基-1-丁炔；

式Ⅵ化合物：(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺；

本发明化合物编号与结构式编号具有相同的指代关系，以结构式为依据。

本发明的技术方案如下：

一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤如下：

(1)于缚酸剂A中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经取代反应得到式Ⅳ化合物的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；