[发明专利]一种吉非替尼的共晶体

说明书

本发明属于晶型药物分子技术领域，具体涉及一种吉非替尼的共晶体。本发明提供了吉非替尼‑白杨素共晶体、吉非替尼‑酮咯酸共晶体、2‑吲哚甲酸‑吉非替尼共晶体及其制备方法，本发明吉非替尼共晶体的理化性质优良，纯度高、稳定性好，溶解度高，有助于改善吉非替尼生物利用度，提高临床疗效，且制备方法简单高效，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种吉非替尼的共晶体。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib)是喜树碱的一种半合成衍生物，由英国阿斯特拉曾尼卡有限公司研制，商品名为易瑞沙，化学名称为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子式是C₂₂H₂₄ClFN₄O₃，分子量446.9，CAS号184475-35-2，其化学结构如下所示：

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对于选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

吉非替尼结构中含有疏水基团，其水溶性较差，pH＝1时略溶，pH＝4-6时溶解度较差，当pH大于7时几乎不溶。迄今普遍认知，药物水溶性如果小于3mg/ml时，体内给药的溶出度将在吸收过程中起限速作用，吉非替尼在室温下的水溶性远达不到阈值，肺癌患者口服吉非替尼的平均吸收生物利用度为59％。因此，提高吉非替尼的溶解度成为其相关制剂开发的瓶颈之一。

由于药物的不同晶型会直接影响药物在体内的溶解度、溶出度、生物利用度、与靶点的作用等，进而影响药效的发挥，鉴于吉非替尼举足轻重的治疗作用和高昂的价格，虽然可药用的吉非替尼已经上市多年，但是对其优势药用晶型的研究报道从未间断。

WO2003072108中公开了吉非替尼的Form 1、Form 2、Form 3、Form 5四种晶型，其中Form 1为纯的结晶形式，Form 2为吉非替尼的甲醇溶剂合物晶型，Form 3是吉非替尼的二甲基亚砜溶剂合物晶型，Form 5是吉非替尼的三水合物晶型。Form2晶型中甲醇的含量约为药典限度的10倍(药典限度为0.3％)，Form3晶型中DMSO的含量约为药典限度的30倍(药典限度为0.5％)，过多的溶剂残留使其并不适合作为药用晶型，Form5三水合物仅仅在水中十分稳定，适合以水性混悬剂的剂型给药，这也极大的限制Form5晶型的应用。

WO2006090413中公开了吉非替尼的另一种Form 6晶型，其为吉非替尼的一水合物晶型，稳定性低于Form 1，并且同样存在与Form 5晶型相似的应用受限的问题。

CN103896863A中公开了吉非替尼的Form 7晶型，CN103319422A公开了一种通过反溶剂结晶技术得到吉非替尼的α晶型，存在有机溶残和有色物质超标的可能。

CN103910690A中公开了吉非替尼的晶型A，CN103896861A中公开了吉非替尼的无定形物形式，但是由于无定形物存在的理化缺陷，一般并不会被选为药用晶型。

CN104693127B公开了一种吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法，但是研究发现晶体中乙二醇的含量约为药典限度的300倍(0.062％)，如此高的有机溶剂残留量致该晶型同样不适合作为药用晶型。

WO2014016848公开了吉非替尼与咖啡酸、P-香豆酸和阿魏酸的共晶形式。

WO2015170345公开了吉非替尼与草酸、琥珀酸、戊二酸、已二酸、柠檬酸、对苯二甲酸、苯甲酸等的共晶形式。