[发明专利]一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法

说明书

本发明公开了一种非磷氯化试剂制备4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的方法，其技术要点为，包括以下步骤：1)，在非质子溶剂中，用非磷试剂和N,N‑二甲基甲酰(DMF)胺制备Vilsmeier试剂；2），向以上制备的Vilsmeier试剂中加入4‑羟基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶进行氯化反应。生成4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶。本发明旨在提供一种种非磷氯化试剂制备4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的方法；能够避免生产过程中大量的含磷废液。

技术领域

本发明涉及一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，属于医药技术(有机合成)领域。

背景技术

现有技术中关于4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法较多。

国际上：US2010160356A1公开了一种合成类风湿关节炎JAK抑制剂—鲁索替尼，托法替尼的重要中间体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成工艺。该工艺以4-羟基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶为原料，三氯氧磷既做溶剂又提供氯源。反应结束将过量的三氯氧磷减压蒸除。釜料入冰水淬灭，再用碱进行调节。有机溶剂萃取干燥浓缩得产品。其中，产率93％。计算得每生产一公斤目标产品会生成0.69公斤磷酸(理论只消耗1当量三氯氧磷，实际用量更多)、 0.51公斤盐酸；尤其是其中的含磷废液有很大的环保压力。

国内，也有诸多文献进行了报道，如：

CN107011347A，其合成路线如下：

虽然该方案的合成路线较短；然而，其原料昂贵，没有工业化供应，另外生产这个原料也要用到三氯氧磷。此外臭氧氧化对设备要求高安全隐患大，总之这条路线不适合工业化生产。

CN107722012A，其合成路线如下：

该方案与US2010160356A1类似，氯化试剂用的是三氯氧磷，会产生大量的含磷废水。此外实施例中未见有草酰氯氯化案例；特别需要说明的是：申请人在研发时，实验证明：单独用草酰氯，原料不会转化成产品。

CN107827893A，其合成路线如下：

上述方案，申请人在研发时，试验证明：单独用双(三氯甲基)碳酸酯，并不会建令原料转化成产品。

CN108409745A，其合成路线如下：

与CN107011347A类似，该文献中采用的原料过于昂贵，没有工业化供应，另外生产这个原料也要用到三氯氧磷。此外臭氧氧化对设备要求高安全隐患大，总之这条路线不适合工业化生产。

CN109563098A，其合成路线如下：

该方案，氯化试剂用的是三氯氧磷，会产生大量的含磷废水。此外实施例中未见有草酰氯氯化案例，特别需要说明的是：申请人在研发时，实验证明：单独用草酰氯，原料不会转化成产品。

CN110343112A，其与CN107011347A、CN108409745A类似，生产用原料昂贵，成本高，不适用于工业化。更为特别的，其在氧化步骤采用贵金属锇，更不可能工业化

CN110386936A，其合成路线如下：

该方案的路线的起始原料II需要1，1-二氯丙酮和氰化钠制备，前者生产废水量极大，而且不易提纯，不容易找到大生产供应商，后者是剧毒管制品。此外起始原料II非常不稳定，也不适用工业化生产。同时，该路线至今未见工业化报道，除了总体成本居高之外，从化学原理上推测各步反应的副反应应该很多。