[发明专利]甲状腺乳头状癌检测试剂盒和靶向治疗药物组合

说明书

本发明公开了治疗甲状腺乳头状癌的药物组合，TBX3抑制剂在制备治疗甲状腺乳头状癌发生和/或发展的药物中的应用，用于甲状腺乳头状癌检测的引物对及含其的试剂盒。其中，所述药物组合包含Gr‑1抗体、SB265610和Vemurafenib中的至少两种。TBX3抑制剂为SB265610和Gr‑1抗体时，在总用药量减少的情况下，能够更好的抑制甲状腺乳头状癌肿瘤的增长。SB265610或Gr‑1抗体与Vemurafenib作为组合抑制剂可以更高效抑制甲状腺乳头状癌肿瘤的增长。本发明的引物对的序列见下文。本发明的试剂盒可快速检测TBX3的表达情况，能够快速有效的确定是否有甲状腺乳头状癌或其肿瘤恶化的程度。SB265610和/或Gr‑1抗体能抑制甲状腺乳头状癌肿瘤的增长。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种甲状腺乳头状癌检测试剂盒和靶向治疗药物组合。

背景技术

近几年甲状腺癌(Thyroid Carcinoma,TC)已发展成为我国发病率最快的恶性肿瘤之一，女性发病率明显高于男性，并且可以发生在各个年龄。由于儿童的甲状腺处于快速生长期，TC在儿童中发病率上升尤为明显。甲状腺乳头状癌(Papillary thyroidcarcinoma，PTC)来源于甲状腺滤泡细胞，是最常见的组织学分型，约占全部TC病例的80％。PTC属于分化型TC，一般情况下治疗效果明显，预后良好，然而还是有10％的患者诊治数年后死于复发和远端转移。因此，准确评定甲状腺结节的良恶性以及肿瘤恶性程度具有重要意义。研究发现，PTC病因与多个基因异常有关，常见的有BRAF突变，RAS突变以及RET/PTC重排。随着PTC分子机制的深入研究，将更准确地分辨高风险和低风险甲状腺癌，从而提升PTC的精准诊断和治疗。

精准诊断是肿瘤治疗的前提，目前超声检查和细针穿刺活检是甲状腺结节良恶性鉴别的首选方法。虽然影像学检查和细胞学诊断能够给予结节初步判断，但是其局限所在就是存在大比例不确定类诊断，因此需要进一步检测分型。相关基因检测已广泛用于临床进行术前穿刺标本检测，如BRAF突变、RET/PTC重排等，有助于PTC的诊断和临床预后预测。虽然多个研究发现BRAF^V600E是甲状腺乳头状癌最常见的遗传改变，在40-45％的甲状腺乳头状癌中均有发现，但是人们对于BRAF^V600E是引发了PTC的肿瘤发生，还是BRAF^V600E在甲状腺肿瘤的发展过程中才发生，仍然在寻找充足的证据。除此之外，近来兴起的分子诊断方法如Afirma，ThyGenX/ThyraMIR，ThyroSeq以及RosettaGX Reveal检测被用于指导不确定甲状腺结节的治疗中，但是分子标记物在不同机构之间的重复性和适用性仍然是个问题，高昂的费用也是其限制因素。

目前PTC以外科手术治疗为主，由于对化疗不敏感，主要辅以放射治疗等，而根据患者的具体情况制定靶向治疗是当前正在努力的方向。PTC中呈现明显的免疫细胞浸润，说明在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞通过抑制免疫细胞杀伤达到免疫逃逸，这与肿瘤高复发率和不良预后密切相关。目前很多肿瘤尝试通过抑制免疫检查点促进免疫杀伤肿瘤，并取得非常好的效果。有些患者BRAF突变与碘抵抗，淋巴结转移密切相关，这势必需要寻求新方法治疗这类肿瘤。PTC目前靶向治疗主要针对MAPK，PI3K等通路，但是对于免疫治疗并没有新的靶点。

TBX3(T-box 3)最早见于耻骨乳腺综合征(Ulnar-mammary syndrome，UMS)，属于T-box转录因子家族，在胚胎发育和肿瘤发生中起重要作用。遗传学研究表明TBX3参与了心脏、肺、四肢、乳腺和中枢神经系统的器官形成。目前已发现TBX3在一系列癌症如乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、胃癌、肺癌以及肉瘤如纤维肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤等中过表达。大量证据表明TBX3在多个层面上参与了致癌过程，调控衰老和凋亡的旁路，并且促进增殖、肿瘤形成和侵袭。