[发明专利]一种具有含氮桥环、螺环或并环结构的化合物及其用途

说明书

本发明公开了一种具有含氮桥环、螺环或并环结构的化合物及其用途，该类化合物对蛋白质激酶活性具有明显的抑制作用，可作为BTK抑制剂，用于制备治疗由BTK介导的疾病的药物，所述由BTK介导的疾病包括但不限于自身免疫性疾病、恶性肿瘤等，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种新型高效、血浆稳定性好、具有良好的药代动力学性质的、作为BTK抑制剂的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。异常的BTK激酶活性己经被阐明了与许多人体疾病密切相关，这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病、过敏症、感染性疾病、增生性病症和癌症疾病。

BTK大量表达，使BCR通路的异常激活，会影响B细胞的增殖、分化和凋亡，可使B细胞功能失调、免疫耐受状态改变，并转化为自身反应性B细胞，分泌大量自身抗体诱发自身免疫性疾病。基于以上机理，近几年BTK抑制剂应用于自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎/系统性红斑狼疮、荨麻疹等)的研究也越来越多。虽然目前仅伊布替尼以自身免疫性疾病(慢性移植物抗宿主病(cGVHD))于2017年获FDA批准上市。但阿卡替尼(Acalabrutinib)的类风湿性关节炎适应处于临床二期，目前处于临床三期的Evobrutinib(M-2951)开发的适应症也都是类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，另外，目前已有十几种BTK小分子抑制剂的类风湿性关节炎适应症进入临床阶段。BTK已成为自身免疫性疾病领域除TNF(肿瘤坏死因子)和CD20(B淋巴细胞抗原CD20)之外临床药物最多的靶点，有望成为未来治疗自身免疫性疾病的新靶点。

伊布替尼是由Pharmacyclics和强生公司联合开发的一种不可逆BTK抑制剂，己分别于2013年11月和2014年2月获得FDA批准，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴性白血病(CLL)。伊布替尼被FDA定为“突破性”新药，它通过与BTK中的半胱氨酸的巯基发生反应，并形成共价键，使BTK酶失活而发挥疗效。虽然伊布替尼在治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)方面已经改善了某些恶性肿瘤的生存期，并且避免了传统化疗导致的多种副作用。然而，伊布替尼在给药过程中，仍然存在很多亟待改善的问题，如：易被代谢；给药剂量大(560mg每天)；生物利用度低；疗程长和易产生耐药性等。此外，依布替尼对除BTK外的一些激酶也有一定的抑制作用，这就导致服用伊布替尼的副作用较多且比较严重，包括：腹泻、血细胞减少、出血、感染、严重的皮疹、肿瘤溶解综合征、胚胎或胎儿毒性等。

因此，进一步开发一类更为高效、更为安全，更少副作用的BTK抑制剂用于相关疾病的治疗是很有必要和意义的。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种化合物，能够有效抑制蛋白质激酶。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

本发明提供一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

其中：

M选自取代或非取代的含N螺环基团、取代或非取代的含N桥环基团、取代或非取代的含N并环基团，且N原子与羰基端相连；

X选自

R₁、R₃、R₅分别独立选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、酯基、羧基、羟氨基、酰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；