[发明专利]海藻糖在制备重组人促红素液体制剂中的应用及重组人促红素液体制剂、制备方法和应用

说明书

本发明涉及海藻糖在制备重组人促红素液体制剂中的应用及重组人促红素液体制剂、制备方法和应用。一种重组人促红素液体制剂，包括重组人促红素，海藻糖，渗透压调节剂，pH缓冲体系和水。本发明所用海藻糖不存在潜在的病毒性污染，能保护重组人促红素药物的活性和稳定性，也能阻止玻璃容器将药物蛋白吸附至瓶壁上，而影响药物蛋白含量的稳定性，使得该药物制剂更易于保存和运输。本发明的药物制剂经过稳定性实验，在常温下也能很好保持蛋白质活性和稳定性；由于不使用人血白蛋白，消除了病毒血源性污染的可能；海藻糖容易获得，降低了重组人促红素成品的生产成本。

技术领域

本发明属于生物制药工程领域，具体涉及海藻糖在制备重组人促红素液体制剂中的应用及重组人促红素液体制剂、制备方法和应用。

背景技术

人促红素(EPO)是一种糖蛋白，是一种由肾脏分泌的人体激素，其生理作用主要是刺激人骨髓中血红蛋白和红细胞的生成。重组人促红素(rhEPO)是应用基因工程的方法生产的药用蛋白，它与天然人促红素具有相同的体内外生理功能，临床主要用于肾功能不全病人所致贫血，包括透析与非透析病人治疗；外科围手术期红细胞动员的治疗；肿瘤放化疗病人贫血的治疗等。重组人促红素是目前为止人类开发最为成功的基因工程药物之一。

人血白蛋白是重组人促红素药物中常见和有效的保护剂(见专利US 4703008)。但人血白蛋白作为直接从人血中提取的血液制品，近年来供应日趋紧张，价格上涨很快，并且存在着受到外源病毒，如肝炎病毒、爱滋病毒污染的可能性；另外，临床上发现某些人会对人血白蛋白过敏，导致荨麻疹和皮肤疹，也限制了患者使用。

为了解决这些问题，人们致力于开发不含人血白蛋白的重组人促红素制剂。比如专利CN1247257C公开了一种新型重组人促红素制剂，包括甘露醇、金属螯合剂、L-组氨酸盐、pH缓冲液、氯化钠等渗液等。专利CN100502943C公开的一种药物制剂包括吐温80、吐温20、氯化钠、pH缓冲液等。这些专利尽管避免使用人血白蛋白，但金属螯合剂可能会引起低血钙，而吐温类表面活性剂可能会激发机体免疫系统，导致产生抗体。另外，这些专利制剂用辅料多，生产工艺复杂，由辅料引起的药品不良反应正日益引起人们的重视。

因此，开发一种配方和生产工艺简单，不含人血白蛋白，长期储存性质稳定，安全可靠的新型重组人促红素制剂具有重要的研究意义和应用价值。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中不含人血白蛋白的重组人促红素制剂存在安全可靠不佳、辅料多，生产工艺复杂的缺陷或不足，提供海藻糖作为重组人促红素的保护剂在制备重组人促红素液体制剂中的应用。本发明的研究发现，海藻糖可作为重组人促红素的保护剂，适宜用于制备重组人促红素液体制剂。

本发明的另一目的在于提供一种重组人促红素液体制剂。本发明提供的重组人促红素液体制剂配方简单，不含人血白蛋白，长期储存性质稳定，安全可靠。

本发明的另一目的在于提供上述重组人促红素液体制剂的制备方法。

本发明另一目的在于提供上述重组人促红素液体制剂在制备促血红蛋白或红细胞生成的药物中的应用。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

海藻糖作为重组人促红素的保护剂在制备重组人促红素液体制剂中的应用。

海藻糖是一种安全、可靠的天然糖类。海藻糖是由两个葡萄糖分子以1,1- 糖苷键构成的非还原性糖，有3种异构体即海藻糖(α，α)、异海藻糖(β，β) 和新海藻糖(α，β)，并对多种生物活性物质具有非特异性保护作用。

本发明研究发现，海藻糖能保护重组人促红素药物的活性和稳定性，可作为重组人促红素的保护剂添加至重组人促红素液体制剂中，其安全无毒，不存在潜在的病毒性污染；另外，海藻糖能阻止玻璃容器将药物蛋白吸附至瓶壁上，而影响药物蛋白含量的稳定性，使得该药物制剂更易于保存和运输。