[发明专利]一种基因与化学小分子共递送系统及在肿瘤治疗中的应用

说明书

本发明具体涉及一种基因与化学小分子共递送系统及在肿瘤治疗中的应用。所述药物共递送系统以吲哚胺2,3‑双加氧酶‑1为靶点的小干扰RNA首次与吉西他滨联合包载于2‑甲基咪唑锌金属有机骨架纳米笼中，以缓解调节性T细胞和髓源性抑制细胞相关的免疫抑制。然后在纳米载体表面矿化可产生氧气的矿化物，以减轻M2巨噬细胞的免疫抑制。在矿化壳表面修饰治疗性ICB抗体后，构建了一种多功能的纳米调节剂。多功能的纳米调节剂整合了多效能，激发出一个“热”肿瘤微环境，大大加强了对这些“冷”恶性肿瘤的ICB治疗。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物递送技术领域，具体涉及一种共递送基因和化学小分子的金属有机纳米复合物及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

目前，化学疗法仍然是现代癌症治疗的基础。专门的化学疗法，例如奥沙利铂(OXA)可以在癌细胞中诱导真正的免疫原性细胞死亡(ICD)。ICD诱导的免疫原性可以促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的肿瘤间浸润并加速肿瘤消退。但是，在结肠癌、胶质瘤中具有免疫抑制性肿瘤微环境，具有肿瘤突变负荷低、杀伤性免疫细胞浸润较少，免疫反应强度较低，对免疫治疗的响应有限的特点，被称为免疫“冷”肿瘤。因此，结肠癌、交直流等恶性肿瘤的免疫“冷”性质，导致化学疗法诱发的ICD的有效性不可避免地受到限制。

作为克服免疫抑制肿瘤微环境和刺激细胞毒性T细胞的最有吸引力的策略之一，癌症免疫疗法的出现、尤其是免疫检查点抑制(ICB)，已经改变了当前的癌症治疗方法。生物信息学上结肠癌是一种典型的“冷”癌，被发现过表达CD47，但在临床上对其相应的免疫检查点阻断(ICB)均无满意反应。多种肿瘤免疫抑制因子包括骨髓源性抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Treg)和M2肿瘤相关巨噬细胞(M2-TAM)以及肿瘤T细胞浸润不足是导致免疫检查点阻断(ICBs)免疫治疗耐受的主要因素。

吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO-1)是一种内源性免疫抑制介质，可促进抑制增殖和诱导效应T细胞凋亡的Tregs的募集。除IDO介导的Treg免疫抑制外，最近的临床前和临床研究表明，髓样抑制细胞(MDSCs)，也干扰了效应T细胞的抗肿瘤免疫功能。

吉西他滨(Gemcitabine，GEM)是一种核苷类似物，在临床上已被用于治疗各种类型的癌症，最近的研究表明GEM不仅能消耗MDSCs，而且能诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡(ICD)。

发明内容

基于上述背景技术公开的内容，本发明的目的在于提供一种激活免疫的给药方式，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，解除某些恶性肿瘤的免疫“冷”性质。基于上述技术目的，本发明提供了一种基于金属-有机纳米复合物的多药物递送系统，通过多方面的免疫调节作用，克服肿瘤对ICBs的免疫耐受，用于点对点地对抗免疫抑制因子，同时促进肿瘤T细胞浸润，加强了对“冷”恶性肿瘤的ICB治疗

基于上述技术目的，本发明提供以下技术方案：

本发明第一方面，提供一种多药物的共递送系统，所述共递送系统以纳米材料作为载体，所述载体用于包载药物；所述载体表面具有金属氧化物矿化层，所述矿化层表面还具有治疗性抗体修饰。

本发明提供的上述多药物共递送系统中，采用金属有机骨架材料作为载体，由于金属有机骨架材料具有丰富的孔隙结构，可以提供丰富的附着位点、同时包载多种抗肿瘤药物。另外，所述金属有机骨架材料还具有pH敏感性，基于肿瘤微环境与内环境的pH差别，递送系统抗可以实现在肿瘤组织处的靶向释放。