[发明专利]吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂，并公开了其制备方法，本发明还公开了包含上述化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗由Syk介导的疾病药物中的用途，所述疾病包括癌症和炎性疾病等。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种以吡唑为母核的化合物或其盐、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及这类化合物作为脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂在预防或治疗受益于SYK抑制的疾病中的用途。

背景技术

蛋白激酶(最大家族的人类激酶)包括超过500种蛋白。脾酪氨酸激酶(Syk)为Syk家族酪氨酸激酶的一员，且为早期B-细胞发育以及成熟B-细胞活化、信号转导和存活的调节子。Syk为非受体酪氨酸激酶，其在多种细胞类型中的免疫受体-介导的和整联蛋白-介导的信号转导中起着重要作用，包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、T细胞、自然杀伤细胞(natural killer cells)、血小板和破骨细胞。本申请中描述的免疫受体包括典型的免疫受体和免疫受体样分子。典型的免疫受体包括 B-细胞和T-细胞抗原受体以及多种免疫球蛋白受体(Fc受体)。免疫受体样分子为结构上与免疫受体相关的或参与类似信号转导路径，且其主要涉及于非适应性免疫(non-adaptive immune)功能(包括嗜中性粒细胞活化、自然杀伤细胞识别和破骨细胞活性)。整联蛋白是细胞表面受体，其在白细胞粘连和先天和后天免疫性二者的活化中起着关键作用。

配体结合导致免疫受体和整联蛋白二者的活化，其导致Src家族激酶被活化，和受体-相关的跨膜适配体的细胞质表面中的免疫受体酪氨酸活化基序(ITAMs)的磷酸化。Syk结合至该适配体的磷酸化的ITAM基序，导致Syk的活化以及随后的磷酸化和下游信号转导路径的活化。

Syk对于通过B-细胞受体(BCR)信号转导的B-细胞活化是关键的。Syk一旦结合至磷酸化的BCR，其被活化，因此在BCR活化后引起早期信号转导事件。通过BCR的B-细胞信号转导可以导致大范围的生物输出，其又依赖于B-细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续时间必须被精确调节。异常的BCR-介导的信号转导可以造成B-细胞活化失调和/或致病性自体抗体的形成，从而导致多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病。缺乏 Syk的小鼠表现出B-细胞成熟受损、免疫球蛋白产生降低、危害T-细胞-非依赖性免疫响应，和对于BCR刺激的持续的钙信号的显著减弱。

大量的证据支持了B-细胞和人免疫体系在自身免疫性疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。开发用于减少B-细胞的基于蛋白的治疗(如Rituxan)代表了一种治疗多种自身免疫性疾病和炎性疾病的方法。已知自体抗体和它们得到的免疫复合物在自身免疫性疾病和/或炎性疾病中起到致病作用。对于这些抗体的致病响应依赖于通过Fc受体的信号转导，其反过来又依赖于Syk。由于Syk在B-细胞活化中的作用以及FcR依赖性信号转导，Syk的抑制剂可以用作B-细胞介导的致病性活性(包括自体抗体产生)的抑制剂。因此，细胞中Syk酶的活性的抑制被提出可以通过其对自体抗体产生上的作用而治疗自身免疫性疾病。

Syk也在FCεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜曙红细胞活化中起着重要作用。因此，Syk涉及于变态反应性疾病(包括哮喘)。Syk结合至FCεRI的磷酸化的γ链(通过其SH2域)，且其对于下游信号转导非常关键。Syk 缺乏的肥大细胞表明缺乏脱粒、花生四烯酸和细胞因子分泌。这也还表明了于肥大细胞中抑制Syk活性的药理试剂。在哮喘的动物模型中，使用Syk反义寡核苷酸的治疗抑制抗原-诱导的嗜酸粒细胞和嗜中性粒细胞的浸润。Syk缺乏的嗜酸粒细胞也显示出响应FCεRI刺激的活化受损。因此，Syk的小分子抑制剂会用于治疗过敏诱导的炎性疾病(包括哮喘)。